Significance of autoantibodies in patients treated with immune checkpoint inhibitors

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08617
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 佐藤 実 産業医科大学, 産業保健学部, 教授 (90162487)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 矢寺 和博 産業医科大学, 医学部, 教授 (40341515) ; 田中 晋 産業医科大学, 産業保健学部, 講師 (70280253) ; 丈達 陽順 産業医科大学, 医学部, 修練指導医 (90793175)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肺がん / 免疫チェックポイント阻害薬 / PD-1 / PD-L1 / 自己抗体 / 自己免疫 / 抗核抗体

Outline of Annual Research Achievements

癌治療にける抗PD-1/PD-L1抗体などの免疫チェックポイント阻害薬は、新たな有害事象として自己免疫疾患の発症が報告されているが、それを予測するバイオマーカーは知られていない。予備実験から肺癌症例の約15%は既知の自己抗体が陽性、それ以外の症例でも～80%は未同定の細胞成分に対する自己抗体が陽性であった。
本研究では免疫チェックポイント阻害薬で治療される肺がん患者の自己抗体を網羅的、経時的に行う。まず各種自己抗体の測定条件、標準化のための検討を行った。免疫沈降法および蛍光抗体法(HEp-2細胞スライド)に関しては手技は確立、安定している。酵素免疫測定法(ELISA)で各血清の自己抗体レベルを比較するためには標準曲線にもとづく統一したユニット化が必要であるが、当研究室で既に確立しているものと、新しく検討が必要なものがあった。新たに検討する甲状腺自己抗体検出のための抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体、サイログロブリン抗体に関しては、標準希釈曲線作成のための標準血清を慢性甲状腺炎と診断されている患者血清10例で検討し、初期希釈倍率、段階希釈の倍率、ユニットを決定した。ELISAでは他にRo60, Ro52, CENP-A/B, DFS70, Jo-1, topoisomeraseI,MDA5, EJ, PL-7, PL-12, KS, Ki/SL, RPA2に対する抗体を測定する。症例数が少ないかELISAでの反応性があまりよくないPL-7, PL-12, KS, RPA2に関しては、十分な血清量があり適切な希釈曲線を描ける血清が確立されておらず、引き続き検討するが、他の特異性に関しては標準血清としてスクリーニングに利用できるものが確立されている。患者の登録、血清、臨床情報の収集は基礎的実験と並行して進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自己抗体の測定に関しては準備ができており問題ない。患者の登録、血清、臨床情報の収集は呼吸器内科の研究分担者が担当してくれる。

Strategy for Future Research Activity

患者の登録が進み血清試料、臨床情報が順調に収集されれば、自己抗体の検索については特に問題はなく研究を進めることが可能である。引き続き、呼吸器内科の共同研究者と連携をとりながら、研究を進めていく。

Causes of Carryover

次年度使用額が生じた理由は、コロナウイルス感染拡大のため、参加予定であった米国の学術集会が中止となり、旅費、参加登録費等が使われなくなったこと、抗体検査のための試薬などが予定より少なく済んだこと、などのためである。
次年度、開催される米国での学術集会への参加、試薬などの購入を行う予定であり、使用計画には問題ない。

Research Products

• [Journal Article] Clinical features of Anti-MDA5 antibody-positive rapidly progressive interstitial lung disease without signs of dermatomyositis. (2019)
  • Author(s): Sakamoto N, Ishimoto H, Nakashima S, Yura H, Miyamura T, Okuno D, Hara A, Kitazaki T, Kakugawa T, Ishimatsu Y, Satoh M, Mukae H
  • Journal Title: Intern Med Volume: 58 Pages: 837-841
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1516-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of nailfold videocapillaroscopy with idiopathic inflammatory myopathies (2019)
  • Author(s): Kubo S, Todoroki Y, Nakayamada S, Nakano K, Satoh M, Nawata A, Satoh Y, Miyagawa I, Saito K, Smith V, Cutolo M, TanakaY
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 58 Pages: 120-130
  • DOI: 10.1093/rheumatology/key257
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Small cell lung cancer patient with anti-transcriptional intermediary factor 1γ antibody who developed dermatomyositis after successful chemoradiotherap (2019)
  • Author(s): Aritomi T, Kido T, Nakano K, Satoh Y, Noguchi S, Jotatsu T, Hanaka T, Satoh M, Tanaka Y, Yatera K
  • Journal Title: Intern Med Volume: 58 Pages: 427-431
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1007-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-OJ autoantibodies: Rare or underdetected? (2019)
  • Author(s): Vulsteke JB, Satoh M, Malyavantham K, Bossuyt X, De Langhe E, Mahler M
  • Journal Title: Autoimmun Rev Volume: 18 Pages: 658-664
  • DOI: 10.1016/j.autrev.2019.05.002
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antibodies to a novel Th/To derived B-cell epitope are specific for systemic sclerosis and associate with a distinct clinical phenotype (2019)
  • Author(s): Koenig M, Bentow C, Satoh M, Fritzler MJ, Senecal J-L, Mahler M
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 58 Pages: 1784-1793
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez123
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Establishment of an international autoantibody reference standard for human anti-DFS70 antibodies: Proof-of-concept study for a novel megapool strategy by pooling individual specific sera (2019)
  • Author(s): Dellavance A, Baldo DC, Zheng B, Mora RA, Fritzler MJ, Hiepe F, Ronnelid J, Satoh M, Garcia-De La Torre I, Wener MH, Chan EKL, Andrade LEC
  • Journal Title: Clin Chem Lab Med Volume: 57 Pages: 1754-1763
  • DOI: 10.1515/cclm-2019-0087
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical relevance of HEp-2 indirect immunofluorescent patterns: the International Consensus on ANA patterns (ICAP) perspective (2019)
  • Author(s): Damoiseaux J, Andrade LEC, Carballo OG, Conrad K, Francescantonio PLC, Fritzler MJ, Garcia de la Torre I, Herold M, Klotz W, Cruvinel WM, Mimori T, von Muhlen C, Satoh M, Chan EK
  • Journal Title: Ann Rheum Dis Volume: 78 Pages: 979-889
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-214436
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinctive association of peripheral immune cell phenotypes with capillaroscopic microvascular patterns in systemic sclerosis. (2019)
  • Author(s): Kubo S, Nakayamada S, Miyazaki Y, Yoshikawa M, Yoshinari H, Satoh Y, Todoroki Y, Nakano K, Satoh M, Smith V, Cutolo M, Tanaka Y
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 58 Pages: 2273-2283
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez244
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evaluation of a novel particle-based assay for detection of autoantibodies in idiopathic inflammatory myopathy (2019)
  • Author(s): Cavazzana I, Richards M, Giudizi MG, Bentow C, Seaman A, Pratesi F, Migliorini P, Ceribelli A, Satoh M, Franceschini F, Mahler M
  • Journal Title: J Immunol Methods Volume: 474 Pages: 11266
  • DOI: 10.1016/j.jim.2019.112661
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Autoantibodies in lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors (2019)
  • Author(s): Minoru Satoh
  • Organizer: 14th Dresden Sympoosium on Autoantibodies
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] “Autoantigens, Autoantibodies, Autoimmunity vol 12, Precision Medicine in the Care of Autoimmune Disease (2019)
  • Author(s): Jotatsu T, Oda K, Yatera K, Hasegawa T, Tanaka S, Satoh M
  • Total Pages: 700
  • Publisher: Pabst Science Publishers