2019 Fiscal Year Research-status Report
慢性好中球性気道炎症のエンドタイプ解明に向けた基盤研究
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19K08621
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Research Institution | University of Tsukuba |
Principal Investigator |
増子 裕典 筑波大学, 医学医療系, 講師 (50758943)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | 好中球性気道炎症 / 原発性線毛機能不全症 / 遺伝的リスクスコア / 喘息フェノタイプ |
Outline of Annual Research Achievements |
喘息は遺伝的要因と環境的要因が相互に影響して病態を形成する多因子疾患であり、均一な病態からなる単一の疾患ではなく多様な分子病態から構成される症候群と考えられている。好酸球性気道炎症を主とした患者群がいる一方で、好中球性気道炎症が病態の中心を占める喘息フェノタイプも存在する。本研究は、慢性の好中球性気道炎症を呈し、ときに非好酸球性喘息やCOPDとの鑑別が困難な臨床症状を呈する遺伝性疾患に着目することで、喘息やCOPDの分子病態の多様性を理解し、特に好中球性炎症をドライブする新たなエンドタイプの発見を試みることが目的である。まず、慢性の好中球性気道炎症を特徴とする原発性線毛機能不全症(PCD)に着目し、発症と関連することが既に知られている遺伝子に対してこれらの遺伝子群と喘息の発症や病態の多様性について探索を行った。 既報の論文からPCD関連遺伝子を33個選定した(Paediatr Respir Rev. 2016 Mar;18:18-24)。筑波GWASコホート(健常者967名、喘息242名)を用いて、33個のPCD関連遺伝子について各±100kb領域にあるSNPをHuman610-Quad DNA Analysis BeadChipの遺伝子型データより抽出し、喘息との関連解析を行った。有意であった20個のSNPを用いてGenetic Risk Score(GRS)を算出した。喘息やCOPDのように単一遺伝子の影響は小さいものの複数の遺伝子が相互に作用しながら疾患発症や病態に関与している疾患では、複数遺伝因子の影響をリスクスコアとして一つの数値として表現することで、より正確に遺伝要因の疾患に与える影響を検討することが可能となる。今回、喘息患者の発症年齢、対標準1秒量(pFEV1)、算出したGRSを用いたクラスター解析から、GRSが高値ながら特徴の異なる二つのクラスターを同定した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度で計画した研究はおおむね順調に進展している。 33個のPCD関連遺伝子について各±100kb領域にあるSNPをHuman610-Quad DNA Analysis BeadChipの遺伝子タイピングデータより抽出し喘息との関連解析を行った結果、以下の20遺伝子領域にあるSNPにて関連を認めた。これら20個のSNPを用いて喘息に対するGenetic Risk Score(GRS)を算出し、さらに患者の発症年齢、対標準1秒量(pFEV1)とを用いてクラスター解析(Ward法)を行った結果、6クラスターが同定された。二つのクラスター(クラスター1、5)でGRSが高値(クラスター1:18.65、クラスター5:18.93)となり、クラスター1は若年発症でアトピー素因を有する割合が高かったのに対し、クラスター5では中高年発症でlow type2の特徴を有した。PCD関連遺伝子をその機能から分類し、各クラスターに与える影響度を評価すると、クラスター1と5の間には「線毛形成」「アウターダイニン腕短縮」「軸糸の乱れ」などに影響する遺伝子群との間に関連認めた。またGRSとアトピー素因には明らかな関連は認めなかった(p=0.17)。 これらの結果から、典型的な臨床像をもたらすほどの線毛機能低下を伴わないが、わずかな機能異常をもたらすような遺伝子多型が、他の遺伝因子や環境因子との相互作用によって喘息フェノタイプ(特に非好酸球性喘息フェノタイプ)や難治性病態に影響を与えている可能性が示唆される。
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Strategy for Future Research Activity |
今後はさらに解析対象人数を増やして同様の解析を行うことを検討している。研究計画書に記載した筑波non-GWASコホートや喘息・COPD増悪コホートについては、東アジア人のデータを基にしたInfinium Asian Screening Arrayにより全ゲノムワイドの遺伝子タイピングデータが利用可能な状態になっている。異なる集団を用いてメタ解析を行い、PCDのGRS解析の結果が追認されるかどうか、GRSを算出するためのより合理的なSNPの選択ができるかどうか、についても検討したい。コホート間でGWASのプラットホームが異なる点に関してはimputationの手法を用いてタイピングデータを統合する方針である。また、PCD関連遺伝子についてはそれぞれの機能からいくつかに分類されるが、主にどのような機能に関連する遺伝子が好中球性喘息フェノタイプと相関するかについてもさらに検討を行う予定である。 また慢性の好中球性気道炎症を特徴とするPCD以外の疾患、すなわち嚢胞性線維症、α1アンチトリプシン欠損症(AATD)についても既知の疾患関連遺伝子が存在する。これまで喘息やCOPDのGWASが精力的に行われ、既に100を超える疾患感受性遺伝子が同定されているが、現時点では嚢胞性線維症、原発性絨毛機能不全症、AATD等の疾患感受性遺伝子に着目し、特に喘息やCOPDの特定のフェノタイプへの遺伝的影響を網羅的に探索した報告は存在しない。 多数の遺伝子の影響を遺伝リスクスコアとして表現し、多因子疾患の病態にアプローチする手法は、我々のグループも含め近年幅広く行われるようになっており、本研究においても最新の統計学的手法を応用しながら検討を進めていく予定である。
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Causes of Carryover |
2020年度のアメリカ胸部疾患学会(ATS2020)での発表のため参加費の支払いを計画していたが、年度末直前になり新型コロナウイルス(COVID-19)の影響で学会そのものがキャンセルとなったために未使用分(次年度使用額)が発生した。次年度以降の解析費用として繰り越し使用を計画している。
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Research Products
(1 results)