2020 Fiscal Year Research-status Report
特発性肺線維症病態におけるミトコンドリアUPRの役割
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19K08632
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
原 弘道 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (70398791)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒屋 潤 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90468679)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ミトコンドリアUPR / IPF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアは、傷害蛋白の蓄積やミトコンドリア傷害などのストレスに対し、ミトコンドリアUnfolded Protein Response (UPR)と呼ばれる適応反応により傷害蛋白の修復、分解を促進し、細胞内恒常性維持に重要な役割を果たしている。ミトコンドリアUPRの低下は細胞内の恒常性が破綻につながり、さらには、疾患の発症に関与する可能性があると予想される。しかし、これまで、ミトコンドリアUPRの各種疾患における役割については明らかとなっていない。老化とともに生体の適応反応は低下することから、老化とミトコンドリアUPRの低下は関連する可能性がある。そこで、我々は、代表的な老化関連呼吸器疾患であるIPFにおいてはミトコンドリアUPRが低下し、その低下がIPFの病態に関与している可能性があると考えた。
まず、我々は、ヒト肺組織検体を用いて、IPFにおけるUPRの評価を行った。ミトコンドリアUPRの制御に重要である、SSBP-1やATF-5、そして、ミトコンドリアUPRにより誘導される分子の一つであるSirtuin 3の発現をヒト肺組織で検討した。その結果、IPF肺組織ではコントロールと比べSSBP-1および、Sirtuin 3の発現が低下しており、ミトコンドリアUPRが低下、あるいは不十分である可能性が示唆された。ATF-5に関しては種々の抗体や条件設定などを行ったが、評価可能な結果が得られなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究はヒトIPFの病態を明らかとするための検討であるため、臨床検体において正常肺組織とIPF肺組織におけるミトコンドリアUPRの違いを確認することが重要である。本年度の免疫組織染色の結果から、ミトコンドリアUPRの重要な制御因子であるSSBP-1の発現および、ミトコンドリアUPRにより誘導されるSirtuin 3がIPF肺組織で低下していることを確認した。免疫染色の条件検討に時間がかかったこと、そして、COVID-19肺炎患者対応が本年度は継続的に必要となったことなどにより、研究がやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、気道上皮細胞を用いたIn Vitroの検討や、肺線維症マウスモデルを用いたIn Vivoの検討を行い、ミトコンドリアUPRの肺線維化に及ぼす役割について明らかとする。SSBP-1の低下は細胞死感受性を増強し、また、TGFβによるEMTを促進することがこれまで報告されている。また、細胞死を避ける機構の一つとして細胞老化があるが、SSBP-1の低下は細胞老化と関連する可能性もある。また、これまで、細胞死、細胞老化、EMTはいずれもIPFの病態に重要であることが報告されている。そこで、SSBP-1低下は、細胞死、細胞老化、EMTを介してIPFの病態に重要な役割を果たしている可能性がある。まずは分離肺上皮細胞を用いて、SSBP-１の低下がどのような細胞運命と関連するか検討を行う。
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| Causes of Carryover |
。免疫染色の条件検討に時間がかかったこと、そして、COVID-19肺炎患者対応が本年度は継続的に必要となったことなどにより、研究がやや遅れている。今後は、気道上皮細胞を用いたIn Vitroの検討や、肺線維症マウスモデルを用いたIn Vivoの検討を行い、ミトコンドリアUPRの肺線維化に及ぼす役割について明らかとする。SSBP-1の低下は細胞死感受性を増強し、また、TGFβによるEMTを促進することがこれまで報告されている。また、細胞死を避ける機構の一つとして細胞老化があるが、SSBP-1の低下は細胞老化と関連する可能性もある。また、これまで、細胞死、細胞老化、EMTはいずれもIPFの病態に重要であることが報告されている。そこで、SSBP-1低下は、細胞死、細胞老化、EMTを介してIPFの病態に重要な役割を果たしている可能性がある。まずは分離肺上皮細胞を用いて、SSBP-１の低下がどのような細胞運命と関連するか検討を行う。
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