JCAD/KIAA1462のCOPDにおける役割の解明と治療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08651
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 山本 正嗣 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40542139)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西村 善博 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (20291453) ; 小林 和幸 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (50403275) ; 永野 達也 神戸大学, 医学研究科, 助教 (80624684)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: COPD / KIAA1462

Outline of Annual Research Achievements

近年行われたヒトゲノムワイド関連解析（GWAS）の結果、KIAA1462という遺伝子がCOPDと関連していることが報告された。当研究科では、KIAA1462が血管新生や細胞骨格形成に関係していることを世界に先駆けて明らかにしてきたが、COPDの疾患病態とKIAA1462の関係については詳細が明らかではない。本研究は、KIAA1462の遺伝子ノックアウト（KO）マウスを用いて、COPDにおけるKIAA1462の役割を明らかにするとともに、従来にない肺血管と肺胞壁構造を標的とした新規COPDの分子標的治療薬を開発することを目的としている。
まずは、申請者の施設で既に飼育している10週齢のKIAA1462遺伝子野生型（WT）マウスと、KOマウスにエラスターゼを経気道的に投与し、COPDモデルマウスを作成し、投与21日目の肺組織を摘出し、表現型を確認したところ、肺気腫の程度は差異を認めなかった。しかし、同標本で血管内皮細胞マーカーであるCD31で免疫染色を行ったところ、血管新生の程度はKOマウスで少ない印象であった。また、既述のCOPDモデルマウスに対し、同様に投与21日目に気管支肺胞洗浄（BAL）を施行したところ、BAL回収液の細胞分画はWT、KOマウスとも差異を認めずほとんどが分葉核球であったが、回収液の細胞数はWTで多い傾向であった。さらに、BAL施行後の肺組織でのVEGFの発現をqRT-PCRで確認したところ、WT、KOで差異は認めなかった。
本研究は、COPDの分子生物学的病態のさらなる理解と、それに伴う新しい治療アプローチができることにより、多くのCOPD患者の生命予後の改善に寄与することが期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成31年度に予定していたCOPDモデルマウスの作成、表現型の解析については予定通り行うことができ、血管新生の解析、肺組織のqRT-PCRなどの解析も行うことができた。令和2年度はさらにさまざまな解析の程度を深める予定である。

Strategy for Future Research Activity

今後はCOPDモデルマウスから摘出した肺組織のVEGF-Rの発現をqRT-PCRを確認する。また同標本の血管の形態学的構造の評価や肺実質を構成する膠原繊維や弾性繊維の病理組織染色を行い、KIAA1462の遺伝子型が内皮細胞の形態や、肺胞骨格組成に与える影響を検討する。