2019 Fiscal Year Research-status Report
免疫チェックポイント分子に着目した薬剤性肺傷害発症機序の解析
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19K08654
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
浜田 直樹 九州大学, 大学病院, 助教 (00423567)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肺傷害 / 薬剤性間質性肺炎 / 皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor: EGFR-TKI)や免疫チェックポイント阻害剤(immune checkpoint inhibitor: ICI)は、肺癌治療において劇的な効果を示すことがある反面、時に致死的な薬剤性肺傷害（薬剤性間質性肺炎）を発症する。しかし、肺傷害を起こす機序は不明であり、薬剤の安全な使用法に関する知見もほとんどわかっていない。
薬剤性間質性肺炎では、一般的に気管支肺胞洗浄(bronchoalveolar lavage: BAL)液中のリンパ球の増加が認められる。我々は、先行研究として、間質性肺炎、サルコイドーシス、薬剤性肺炎症例のBAL液について、フローサイトメトリーを用いたリンパ球表面マーカーの解析を開始し、腎癌胸壁転移に対してnivolumabを使用し、治療効果、胸水貯留、薬剤性間質性肺炎を認めた症例において、胸水とBAL液のリンパ球の表面マーカーを解析しリンパ球のプロファイルがほぼ同様であることを報告した（Tanaka T, et al. Oncotarget. 2018）。そして今回我々は、ICIによる薬剤性肺炎13例についてBAL液の免疫チェックポイント分子の発現を解析しPD-1、TIM-3、TIGITの発現が、他の群と比し有意に上昇していることを報告した(Suzuki K, et al. Int Immunol. 2020 Apr 7. doi: 10.1093/intinn/dxaa022)。これらのリンパ球が抗腫瘍免疫のみならず、薬剤性肺傷害へも関わっていると考えられる。
これらの解析を通じて、薬剤性肺傷害の機序の一端が解明されれば、発症予測、治療法の開発への大きな第一歩となりうる
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当院においてBAL検査を施行する症例についてインフォームコンセントを行い、同意を得られた症例について、BAL液の解析を行った。BAL液中のリンパ球について表面マーカーの解析を行った。2017(平成29)年は121例、2018（平成30）年は168例、2019（令和元）年は136例の解析を行った。そのうち、ICIによる薬剤性肺炎13例、他薬剤による薬剤性肺炎5例、膠原病関連間質性肺炎18例、サルコイドーシス23例についてBAL液の免疫チェックポイント分子PD-1、TIM-3、TIGIT、LAG-3、PD-L1の発現を解析した結果を報告した(Suzuki K, Yanagihara T, Hamada N, et al, Immune-checkpoint profiles for T cells in bronchoalveolar lavage fluid of patients with immune-checkpoint inhibitor-related interstitial lung disease. Int Immunol. 2020 Apr 7. doi: 10.1093/intinn/dxaa022)。その研究においてICIによる薬剤性肺炎症例では、CD8+T細胞におけるPD-1、TIM-3、TIGITの発現が、他の群と比し有意に上昇していることを見出した。これらのリンパ球が肺傷害を起こしている可能性があると考え、動物実験において確認および更なる解析を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
EEGFR-TKIによる薬剤性肺傷害、ICIによる薬剤性肺傷害、EGFR-TKIとICIの併用による薬剤性肺傷害について、リンパ球の表面マーカー（特に免疫チェックポイント分子）に着目した解析を、動物モデルを使用して行う。動物モデルは我々が以前に確立したマウスナフタレン肺傷害モデルにEGFR-TKIを併用することにより肺傷害が増悪するモデル(Harada C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011)を使用する。同モデルにおいては、EGFR-TKIとICI を併用した際、PD-L1陽性リンパ球の浸潤を認めており(Hamada N, et al. Biochem Biophys Res Commun 2017)、BALFや肺組織を回収し、リンパ球の表面マーカーを中心とした詳細な解析を行う。
具体的には、まず、マウスナフタレン肺傷害モデルについて、経時的にBAL液、肺組織の解析を行う。肺組織は、シングルセルにした後、フローサイトメトリー解析し、肺胞上皮細胞、気道上皮細胞、血管内皮細胞など肺組織構成細胞における免疫チェックポイントの発現の経時的変化を検討する。また、それぞれ構成細胞を単離して、in vitroの系で検討し、肺傷害発症の主となる責任細胞を探索する。次に、ナフタレン＋EGFR-TKI投与群についても同様に検討する。EGFR-TKIはgefinitib、osimertinibについて検討予定である。次に、ナフタレン投与＋ICI投与群について同様に検討する。免疫チェックポイント阻害剤は抗PD-1抗体(nivolumab)、抗PD-L1抗体(durvalumab)を用いる予定である。それらの結果に基づき、ナフタレン投与＋EGFR-TKI投与＋ICI併用投与群についても同様に検討予定である。
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| Causes of Carryover |
研究に使用する薬剤として、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor: EGFR-TKI)や免疫チェックポイント阻害剤(immune checkpoint inhibitor: ICI)の購入を計画していた。EGFR-TKIは第一世代であるgefitinib、第二世代であるafatinibを主に使用予定とし、ICIは抗PD-1抗体であるnivolumabを予定していた。しかし、実臨床において、第3世代EGFR-TKIであるosimertinibの有用性が上昇しており、かつosimertinibと抗PD-L1抗体であるdurvalumabの併用による薬剤性肺傷害による死亡率の問題が顕在化してきた。よって使用する薬を、osimertinibとdurvalumabを中心に変更する方向で検討したが、昨年の段階では特にdurvalmabが非常に高価であったため、企業（アストラゼネカ株式会社）との共同研究を模索した。同社での検討に時間がかかったことにより、購入予定の薬剤購入、マウス購入が遅れ、次年度使用額が生じた。現在は、ICI研究の非常な急速な進歩により、安価なdurvalumabを使用した論文が多数出てきており、昨年と本年予定の予算内で研究遂行可能と判断している。
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[Journal Article] Immune-checkpoint profiles for T cells in bronchoalveolar lavage fluid of patients with immune-checkpoint inhibitor-related interstitial lung disease.2020
Author(s)
Suzuki K, Yanagihara T, Matsumoto K, Kusaba H, Yamauchi T, Ikematsu Y, Tanaka K, Otsubo K, Inoue H, Yoneshima Y, Iwama E, Arimura-Omori M, Harada E, Hamada N, Okamoto I, Nakanishi Y.
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Journal Title
Int Innunol
Volume: 32
Pages: 547-557
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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