2020 Fiscal Year Research-status Report
妊娠時悪環境による成人後高血圧発症機序の解明と治療可能性の検討
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19K08672
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
西本 光宏 国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学三田病院, 准教授 (90646572)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | DOHaD / 食塩感受性高血圧 / 糖質コルチコイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
妊娠時ストレスによる成人後高血圧発症に対する治療可能性の検討を最終目的とする。DNMT3a作用低下の機序の解明、腎尿細管でのエピジェネティック変化の解明、エピジェネティック修飾薬による治療の検討を目的として研究をすすめた。申請者は先行研究において妊娠時低栄養ストレス（母体糖質コルチコイド(GC)作用の過剰）が血圧中枢特異的に成長後に残存するエピジェネティック変化(DNAメチル化酵素の発現低下とDNAメチル化の低下)をきたし、成長後の高血圧発症を惹起することを示した。これまで妊娠時ストレスモデルの解析を進めてきたが、胎児期ストレスの意義をより明らかにするため、今年度は成人後マウスに糖質コルチコイドを投与したモデルの解析を進めた。糖質コルチコイドとして合成糖質コルチコイドであるデキサメサゾン、また生理的な糖質コルチコイドとしてコルチコステロンの投与を試みた。成人後の糖質コルチコイド投与モデルでも用量依存性に胎児期ストレスモデル同様の腎尿細管での食塩再吸収関連遺伝子及び蛋白の発現変化を認めた。更に食塩投与下におけるテレメトリ法による血圧の検討を行った。胎児期ストレスモデルでは食塩投与下で血圧の上昇を認める食塩感受性高血圧を認めたが、鉱質コルチコイド作用を持たないデキサメサゾン成人後投与モデルにおいては糖質コルチコイドの投与量を種々に設定しても正常食塩食下、および高食塩食下いずれにおいても血圧の上昇を認めなかった。一方鉱質コルチコイド作用をもつコルチコステロンについては十分な個体数の検討にいたらず、今後の追加検討が必要と考えられた。腎尿細管でのGC作用をより詳細に検討するため尿細管特異的糖質コルチコイド受容体欠損マウスを作出した。正常食塩食下では食塩再吸収関連遺伝子および血圧についてはコントロールマウスとの間に差を認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
SARS-CoV-2による感染拡大に伴って研究活動が著しく制限され、とくに実験動物の繁殖、長期飼育に支障をきたした。とくに妊娠期に操作を行うマウスモデルならびに遺伝子改変マウスの維持に問題が生じたため研究の進行に大きな遅れが生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在樹立している妊娠期デキサメサゾン投与モデルだけでなく、妊娠時に低蛋白食を投与する低栄養モデルについても同様の解析をすすめる。エピジェネティック修飾薬による治療の可能性を検討するためにDNAメチル化供与物質である葉酸添加食を投与し、産仔の成長後の血圧中枢遺伝子発現異常の変化、および食塩負荷時の血圧上昇に対する治療効果を検討する。さらに葉酸の投与時期を離乳後にして、出生後の改善の可能性を検討する。また尿細管での食塩再吸収機構の機序を明らかにするため、上流の分子の遺伝子欠損マウスでデキサメサゾンモデルを解析する。また現在すすめている成人後マウスの解析としてコルチコステロン少量投与モデルにおける血圧変動と腎尿細管での食塩再吸収関連遺伝子発現について解析をすすめる。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルス感染拡大のため研究遂行に著しい遅れが生じた。今年度使用予定の実験を次年度に繰り越してすすめる。
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