Development of Therapeutic Strategies Targeting Megalin for Drug-Induced Kidney Injury

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K08673
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: Aoki Nobumasa 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (60646933)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡部 聡 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (50529740) ; 斎藤 亮彦 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80293207)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 薬剤性腎障害 / メガリン / シスプラチン / コリスチン / バンコマイシン

Outline of Final Research Achievements

Drug-induced kidney injury is a concern not only in the field of nephrology but also in various areas such as infectious disease treatment and antitumor therapy. We have elucidated the mechanism of kidney injury mediated by megalin and identified cilastatin (CS) as a megalin antagonist. In this study, we examined the effect of CS in reducing kidney injury in a model of drug-induced kidney injury caused by CDDP, demonstrating a significant reduction in kidney damage. This reduction allowed for an increased and safer dose of CDDP, thereby enhancing its antitumor efficacy. Additionally, we reported a significant correlation between pre-administration urinary megalin levels and subsequent CDDP-induced kidney injury in patients receiving CDDP, highlighting the potential of urinary megalin as a novel biomarker for kidney injury.

Free Research Field

感染症、内科、腎臓、呼吸器

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

腎障害は、腎疾患のみならず、併存疾患においても薬剤の制限、疾患の予後を左右するなど臨床上の大きな問題となる。これまで薬剤性腎障害軽減を目的とした治療戦略は確立されていないが、今回我々はCSを併用することで、腎毒性物質CDDPの安全な投与量増加の可能性を示した。腎障害患者への適応拡大と投与量増加による効果増強が見込まれ、革新的な治療として期待される。腎毒性の軽減戦略は、抗癌剤・抗微生物薬に限らず尿細管障害を有する物質に対して普遍的な効果を有する可能性がある。新たな診断マーカーとしての尿中メガリンと合わせ、リスクの診断と治療を通じ、腎障害軽減による広範な波及効果を持つ新たな治療戦略が期待される。