2021 Fiscal Year Annual Research Report
尿細管上皮の間葉転換を制御するタンパク質架橋修飾の役割
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19K08675
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
辰川 英樹 名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (10565253)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | トランスグルタミナーゼ / タンパク質架橋酵素 / 腎線維化 / 尿細管上皮細胞 / 上皮間葉転換 / 細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎線維化は細胞外基質が過剰蓄積し、組織の硬化に伴い腎機能が失われる疾患である。病態初期では、尿細管上皮細胞の細胞死および部分的な上皮間葉転換(EMT)の誘導が病態形成の起点として考えられている。これまでの研究により、皮膚型のタンパク質架橋酵素トランスグルタミナーゼ（TG1）が尿細管上皮細胞で顕著に活性化し、同酵素が細胞死や尿細管上皮細胞のEMTに関わることを見出した。これらの分子機構解明を目的として、本年度は以下の2点について実験を実施した。
① 尿細管上皮細胞株HK-2を播種し、TG1特異的なsiRNAの導入およびTG1を高発現させた後にTGF-βもしくは過酸化水素を処理し、EMTや細胞死の程度について検討した。様々な関連因子を検討した結果、EMT誘導性の刺激下においてTG1はタイトジャンクションやアドへレンスジャンクションの発現低下を抑制し、上皮細胞の安定な維持機構に働くことが示唆された。また、驚いたことにTG1は過酸化水素処理における炎症性サイトカインの誘導機構に働くことが明らかになった。
②前年度作製した薬剤投与誘導性の全身でのTG1欠損マウスを用いて引き続き解析を進めた。タモキシフェン投与したTG1f/f:CreERT2マウスは顕著な体重減少を示し、1週間以内に死亡したことから、本年度はこの原因について検証した。これまでにTG1は皮膚表皮で主に発現し、表皮形成に関わることが知られていたが、本研究での解析において、TG1は食道や前胃においても組織の恒常性維持に重要であることが明らかになった。一方、別に作製した尿細管特異的なTG1欠損マウスでは、通常飼育での影響は見られないものの、腎疾患誘導モデルでは病態増悪に関与することが分かった。
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Research Products
(18 results)
