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2020 Fiscal Year Research-status Report

原発性副甲状腺機能亢進症における血清FGF23上昇メカニズムの解析

Research Project

Project/Area Number 19K08683
Research InstitutionOsaka City University

Principal Investigator

今西 康雄  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (50326253)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords原発性副甲状腺機能亢進症
Outline of Annual Research Achievements

原発性副甲状腺機能亢進症(PHPT)は、副甲状腺ホルモン(PTH)過剰によるリン利尿亢進のため、低リン血症を呈する。一方、リン利尿ホルモンである線維芽細胞増殖因子(FGF)23も上昇しており、さらなるリン利尿に寄与していると考えられる。FGF23は骨組織より分泌されるホルモンであり、PTHが直接骨組織におけるFGF23分泌を亢進することが想定されているものの、その詳細な機序は明らかではない。本研究では、骨組織におけるPTH依存性FGF23分泌機構を、in vivo、in vitroの系を用いて明らかにする。
FGF23ノックアウトマウスや、FGF23の受容体であるKlothoのノックアウトマウスでは、著しい高リン血症を呈し早老症や異所性石灰化を発症する。そのため、石灰化抑制機構におけるFGF23の重要性がクローズアップされている。私共は、PHPT患者における血清FGF23濃度は健常人と比較し高値で、副甲状腺摘出術によりその濃度が低下することを示した(Eur J Endocrinol. 2006;154:93-99)。さらにPHPTモデルマウス(J Clin Invest. 2001;107:1093-1102)を用いた検討においても、副甲状腺摘出術により血清FGF23濃度が低下すること、そして骨組織がFGF23の主たる産生臓器であることを示している(J Am Soc Nephrol. 2007;18:2683-2688)。以上の結果より、骨組織におけるPTH依存性FGF23分泌機構の存在が示唆される。本研究において、同機構の存在とその細胞内情報伝達系について明らかにしたい。
本研究の目的は、in vivo、in vitroの系を用いた、骨組織におけるPTH依存性FGF23分泌機構の解明である。In vivo系として、PHPTモデルマウス(PC2マウス)を使用する。in vitroの系としては、本年度よりUMR骨芽培養細胞を用いた検討を開始している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度は、PC2マウス骨組織においてFGF23発現が上昇している一方、DMP1発現が低下していることを発見した。また、ウエスタンブロット法でも同様にDMP1発現が低下していることを発見した。これらin vivoの検討により、PHPTにおける骨組織でのFGF23発現亢進と、DMP1発現低下とが密接に関連していると考えられた。さらに本年度はin vitroの系としては、本年度よりUMR骨芽培養細胞を用いた検討を開始し、各遺伝子発現調節機構について、siRNAを用いた実験を行っている。

Strategy for Future Research Activity

腫瘍性骨軟化症(TIO)腫瘍において高発現している、MEPE, PHEX, Osterix, RUNX2, BMP-2, Osteocalcin, ENPP-1, FGF2, FGF7, LRP5, sFRP4等の骨・骨芽細胞関連因子のうち、PC2マウス骨組織での発現がWTマウスと異なる因子を発見する。

Causes of Carryover

本年度は昨年度に引き続き、マウスコロニーの拡大を行った。マウスのジェノタイピング等の費用については、奨学寄付金を中心とした資金より支出を受けたため、本年度の使用を削減することができた。それにより、次年度以降のマウス組織解析や、薬物投与実験に対する資金の確保が可能となった。

  • Research Products

    (6 results)

All 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Interim Analysis of a Phase 2 Open-Label Trial Assessing Burosumab Efficacy and Safety in Patients With Tumor-Induced Osteomalacia2021

    • Author(s)
      Imanishi, Y. Ito, N. Rhee, Y. Takeuchi, Y. Shin, C. S. Takahashi, Y. Onuma, H. Kojima, M. Kanematsu, M. Kanda, H. Seino, Y. Fukumoto, S.
    • Journal Title

      J Bone Miner Res

      Volume: 36 Pages: 262-270

    • DOI

      10.1002/jbmr.4184

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effects of denosumab as compared with parathyroidectomy regarding calcium, renal, and bone involvement in osteoporotic patients with primary hyperparathyroidism2020

    • Author(s)
      Miyaoka Daichi、Imanishi Yasuo、Kato Eiko、Toi Norikazu、Nagata Yuki、Kurajoh Masafumi、Yamada Shinsuke、Inaba Masaaki、Emoto Masanori
    • Journal Title

      Endocrine

      Volume: 69 Pages: 642~649

    • DOI

      10.1007/s12020-020-02401-6

  • [Journal Article] Evocalcet in patients with primary hyperparathyroidism: an open-label, single-arm, multicenter, 52-week, dose-titration phase III study2020

    • Author(s)
      Takeuchi Yasuhiro、Nishida Yuichi、Kondo Yuichiro、Imanishi Yasuo、Fukumoto Seiji
    • Journal Title

      Journal of Bone and Mineral Metabolism

      Volume: 38 Pages: 687~694

    • DOI

      10.1007/s00774-020-01097-y

  • [Presentation] カルシウム感知受容体(CaSR)と骨ミネラル代謝異常2020

    • Author(s)
      今西康雄
    • Organizer
      第38回日本骨代謝学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 日本人にとってのPTH の最適値とその根拠は?2020

    • Author(s)
      今西康雄
    • Organizer
      第65回日本透析医学会学術集会・総会
    • Invited
  • [Presentation] Hypovitaminosis D and secondary hyperparathyroidism in CKD Patients2020

    • Author(s)
      今西康雄
    • Organizer
      第65回日本透析医学会学術集会・総会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-12-27  

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