2021 Fiscal Year Annual Research Report
ネフリンの動態解明による腎臓糸球体スリット膜形成促進薬の開発
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19K08707
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
谷川 俊祐 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (10726318)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ネフリン / iPS / 病態再現 / 糸球体 / 腎臓 / オルガノイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ネフリンは糸球体の濾過膜 （スリット膜）を構成する主要タンパク質であり、その異常は蛋白尿を引き起こす。しかし濾過膜を直接修復して蛋白尿を消失させる根治的治療法は存在せず、保存的治療にとどまっている。
これまでの研究は、汎用性の高い株化細胞系を利用したタンパク質の過剰発現系による解析が主流であり、腎臓のネフロン構造や糸球体のスリット膜形成能を持たないためネフリンタンパク質の動態と病態との関連を直接解析することができなかった。
我々は、先天性ネフローゼ患者由来のiPS細胞から糸球体を誘導することによって、濾過膜を含む初期病態を再現し、ネフリンの膜移行が疾患原因であることを証明した（Tanigawa et al. Stem Cell Reports, 2018）。そこで本計画では、糸球体濾過膜を再構築できる唯一の実験系であるこの誘導法を基盤にして、ネフリンタンパク質の動態メカニズム（タンパク質発現から膜移行局在、糖鎖修飾とリン酸化による成熟化、タンパク質代謝）を解明するとともに、スリット膜の形成及び再生を促進するシグナル・化合物の同定を目的としている。
本年度は、先天性ネフローゼ患者由来の腎臓オルガノイドを用いてネフリンタンパク質の発現や局在を制御すると予測される化合物を中心にスクリーニングを実施し候補の化合物を得ることができた。
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