慢性腎臓病の動脈硬化進展におけるNAD代謝産物の役割

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08712
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 神田 武志 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80317114)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: NAD / 心血管疾患 / 慢性腎臓病

Outline of Annual Research Achievements

古くから慢性腎臓病において血中のホモシステインの濃度が上昇することが知られ動脈硬化促進の原因のひとつとして考えられてきた。ホモシステインの尿中排泄低下や腎臓での産生亢進が慢性腎臓病における高ホモシステイン血症の原因と想定されているが詳細な機序は不明である（総説　JASN 2001）。ニコチンアミド-N-メチル基転移酵素(NNMT: Nicotinamide N-methyltransferase)はメチオニン代謝とNAD代謝を触媒する酵素であり、NNMTは肝臓、腎臓において強く発現しておりin vivoにおけるNNMTの関与は未だ明らかではなかった。NNMT過剰発現マウス、NNMT欠損マウスにてホモシステインの動態に対して検討を行ったが、予想に反してNNMT欠損マウスでもホモシステインの産生が認められた。NNMTはホモシステインとともにNAD代謝にも影響を与える。NNMTの慢性腎臓病における動脈硬化進展する意義を検討するため、まずNNMT欠損マウスでNAD代謝の検討を行った。NNMT欠損マウスでは血中のnicotinamide(NAM)が有意に増加していた。 NAMは肝臓、腎臓で産生され血中からの運搬を介して各組織のNAD産生の基質となることが報告されているため（cell metabolism 2018）,アデニン誘発慢性腎不全モデルを作成しNAD代謝を検討した。このモデルマウスでは血管の石灰化から中膜肥厚等の動脈硬化をきたすことが報告されている(J Hypertens, 2013
Jan;31(1):160-8).sham群では野生型、NNMT欠損マウスでは有意な変化は認められなかったものの血中のNAMおよびNNO値がNNMT欠損マウスで有意に増加しており、NNMTの欠損によって２PY、４PYへの代謝が阻害されていることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

NNMT過剰発現マウスではホモシステインの異常が認められたが、当初予想していた心血管臓器におけるホモシステイン、並びにNAD代謝がNNMT欠損マウスで変化が認められないため。

Strategy for Future Research Activity

アデニン誘発のCKDモデルでの心血管障害の表現型について検討をすすめていく。

Causes of Carryover

当初はapoE欠損マウスとの掛け合わせで動脈硬化病変を検討していく予定であったが、掛け合わせがうまくいかず、さらに業者からのapoE欠損マウスの安定的な供給が維持されなくなった。そのため、次年度はアデニン誘発慢性腎不全モデルを作成し、心臓等の表現型を検討することにより腎不全におけるNNMTの心血管への影響を検討する。