2021 Fiscal Year Annual Research Report
糸球体内皮機能障害による糖尿病性腎臓病発症・進展機構の解明
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19K08714
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
川浪 大治 福岡大学, 医学部, 教授 (50568889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (20459647)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / Rho-kinase |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度まで血管内皮特異的ROCK2欠失マウスを用いた検討を行い、このマウスでは糖尿病性腎臓病が抑制されることを報告した。このことは、ROCK2が糖尿病性腎臓病の病態形成に極めて重要な意義を持つことを示している。実際、ストレプトゾトシン糖尿病マウスや2型糖尿病モデルであるdb/dbマウス、高脂肪食負荷マウスでは糸球体の中でもポドサイトにおけるROCK2の発現が増加していた。このことから、糸球体内皮だけではなく、ポドサイトにおいてもROCK2は糖尿病性腎臓病の発症・進展に重要な役割を担っていることが予想された。これを証明するため、ROCK2 floxマウスとPodocin Creマウスを交配させることによりポドサイト特異的ROCK2欠損マウスを作成して検討を行った。その結果、このマウスでは糖尿病環境下においてアルブミン尿や糸球体硬化が抑制された。また、ポドサイトの喪失や足突起の融合といった糖尿病性腎臓病に特徴的な組織学的な変化が抑制されていることが電子顕微鏡を用いた検討で示された。培養ポドサイトを用いたメカニズムの検討では、ROCK2を欠損したポドサイトではPPARaの発現が増加しており、このことによって脂肪酸代謝障害が低減されていることが示された。さらには、TUNEL染色で評価を行ったところ、ROCK2をノックダウンしたポドサイトにおいてはTGF-betaによって誘導されるアポトーシスが抑制されていることが明らかになった。以上の結果から、ROCK2は血管内皮とポドサイトにおいて細胞機能を制御し、糖尿病性腎臓病の発症・進展に重要な役割を担うことが明らかになった。
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[Journal Article] ROCK2-induced metabolic rewiring in diabetic podocytopathy2022
Author(s)
Matoba Keiichiro、Takeda Yusuke、Nagai Yosuke、Sekiguchi Kensuke、Ukichi Rikako、Takahashi Hiroshi、Aizawa Daisuke、Ikegami Masahiro、Tachibana Toshiaki、Kawanami Daiji、Kanazawa Yasushi、Yokota Tamotsu、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 5
Pages: 341
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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