2020 Fiscal Year Research-status Report
Interaction between genetic COMT deficiency and Mg defects induced diseases: mechanisms and therapeutic strategy
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19K08738
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
金崎 啓造 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (60589919)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯島 洋 日本大学, 薬学部, 教授 (30465281)
高垣 雄太 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50759123)
川北 恵美 島根大学, 医学部, 医科医員 (70835884)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 塩分感受性高血圧 / 妊娠高血圧腎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
人類の20%以上がマグネシウム（Mg）欠乏であると考えられる。Mg欠乏は代謝疾患、心血管疾患、神経疾患などの発症との相関が報告されているが、分子機序解明は未だなされていない。生態内カテコールを基質とする代謝酵素catechol-O-methyltransferase (COMT)は活性にMgイオンが必須である。Estradiolは肝臓でシトクロムP450によりhydroxyestradiolに代謝された後、COMTにより2-methoxyestradiol（2-ME）に変換される。2-MEは糖・脂質代謝や血圧恒常性維持など様々な生理活性を有しており、妊娠高血圧腎症（PE）発症においても2-ME欠乏の寄与が知られている。塩分感受性高血圧（SSH）は女性では閉経後に発症リスクが増大することが知られ、エストロゲン及びその代謝産物欠乏との関連が示唆される。ヒトではCOMTの活性低下を誘導するsingle nucleotide polymorphismsが高血圧やPEなどの発症と関連すると報告されている。本研究では「遺伝的なCOMT活性低下とMg欠乏がさらなるCOMT不全と2-ME欠乏を惹起し、SSHを誘導する」と仮説し解析を行なった。その結果、遺伝的にCOMT活性が弱い系統のマウス(DBA)では元々血中Mg 濃度も低く、Mg欠乏食摂取で顕著なCOMT活性の低下が惹起され、COMT活性は高塩分食摂取でさらに低下し、SSH発症を惹起すること、2-ME 補充はSSH治療効果を有することが明らかとなり、その作用点として塩分感受性高血圧にて重要な役割を演じる遠位尿細管におけるNa+Cl-供輸送体(NCC)であることを解明した。卵巣摘出メスマウスでも同様の結果を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
「遺伝的COMT不全を有するマウスにおいてMg欠乏との相互作用でCOMT不全関連症候群が生じる』は証明された。実際、サイアザイド利尿薬の標的であるNCCの活性上昇がCOMT不全で生じることに関しては予想外であったが、分子機構を鑑みると納得のいく結果である。予定よりも早く論文作成にこぎつけることができた。またカテコールアミンの定量や、市販のメチルトランスフェラーぜ活性キットを応用して、COMT活性をモニターできるシステムも考案・応用ができた。メスマウスでは卵巣摘出によりやはりCOMT低活性マウスでMg欠乏により塩分感受性高血圧が誘導され、2-MEによる治療効果も確認できた。論文はHypertension紙に報告することができた。(Hypertension. 2021:HYPERTENSIONAHA12016377. Epub 2021/04/13. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16377. PubMed PMID: 33840199.)
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| Strategy for Future Research Activity |
Mg欠乏の多彩な代謝高血圧に関する影響は明らかとなった。Mg欠乏は妊娠高血圧腎症とも相関するが、妊娠中にMg欠乏を惹起した際の胎児への影響(DOHaD :Developmental Origins of Health and Diseaseの略であり、「将来の健康や特定の病気へのかかりやすさが、胎児期や生後早期の環境の影響を強く受けて決定される」という概念)を解析中である。さらに、Mg欠乏自体の糖代謝への影響（短期的ー長期的）、及び、vitamin D欠乏との相互作用に関しても解析中である。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍の為、留学生の来日が遅れるなど予想外の事態が発生したため、研究成果は出ているが、本来はさらなる研究が実施できるはずであった。残った資金に関しては、研究資源の有効利用のため、R3年度の研究に活用することと認め
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[Journal Article] Metformin Mitigates DPP-4 Inhibitor-Induced Breast Cancer Metastasis via Suppression of mTOR Signaling.2021
Author(s)
Kawakita E, Yang F, Kumagai A, Takagaki Y, Kitada M, Yoshitomi Y, Ikeda T, Nakamura Y, Ishigaki Y, Kanasaki K, Koya D.
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Journal Title
Mol Cancer Res
Volume: 19
Pages: 61-73
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, compared with the sulfonylurea glimepiride on cardiovascular outcomes in Asians with type 2 diabetes: subgroup analysis of the randomized CAROLINA trial.2020
Author(s)
Kadowaki T, Wang G, Rosenstock J, Yabe D, Peng Y, Kanasaki K, Mu Y, Mattheus M, Keller A, Okamura T, Johansen OE, Marx N.
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Journal Title
Diabetol Int.
Volume: 12
Pages: 87-100
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] CD-1db/db mice: A novel type 2 diabetic mouse model with progressive kidney fibrosis.2020
Author(s)
Mizunuma Y, Kanasaki K, Nitta K, Nakamura Y, Ishigaki Y, Takagaki Y, Kitada M, Li S, Liu H, Li J, Usui I, Aso Y, Koya D.
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Journal Title
J Diabetes Investig
Volume: 11
Pages: 1470-1481
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A case of insulin-like growth factor 2-producing gastrointestinal stromal tumor with severe hypoglycemia.2020
Author(s)
Yamasaki H, Itawaki A, Morita M, Miyake H, Yamamoto M, Sonoyama H, Tanaka S, Notsu M, Yamauchi M, Fujii Y, Ishikawa N, Fukuda I, Ishihara S, Kanasaki K.
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Journal Title
BMC Endocr Disord
Volume: 20
Pages: 60
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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