2021 Fiscal Year Annual Research Report
Interaction between genetic COMT deficiency and Mg defects induced diseases: mechanisms and therapeutic strategy
| Project/Area Number |
19K08738
|
|---|
| Research Institution | Shimane University |
|---|
Principal Investigator |
金崎 啓造 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (60589919)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯島 洋 日本大学, 薬学部, 教授 (30465281)
高垣 雄太 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50759123)
川北 恵美 島根大学, 医学部, 医科医員 (70835884)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | カテコール代謝 / エストロゲン / 塩分感受性高血圧 / COMT / DOHaD |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
人類の20%以上がマグネシウム（Mg）欠乏であると考えられており、Mg欠乏は代謝疾患、心血管疾患、神経疾患などの発症との相関が報告されているが、詳細な分子機序解明は未だなされていない。生態内カテコールを基質とする代謝酵素catechol-O-methyltransferase (COMT)は活性にMgイオンが必須である。Estradiolは肝臓でシトクロムP450によりhydroxyestradiolに代謝された後、COMTにより2-methoxyestradiol（2-ME）に変換される。2-MEは糖・脂質代謝や血圧恒常性維持など多彩な活性を有しており、その効果は代謝高血圧疾患に有益と考えられるものが多い。妊娠高血圧腎症（PE）発症においても2-ME欠乏の寄与があることを研究代表者は報告している。
塩分感受性高血圧（SSH）は女性では閉経後に発症リスクが増大することが知られ、エストロゲン及びその代謝産物欠乏との関連が示唆される。ヒトではCOMTの活性低下を誘導するsingle nucleotide polymorphismsが高血圧やPEなどの発症と関連すると報告されている。本研究では「遺伝的なCOMT活性低下とMg欠乏がさらなるCOMT不全と2-ME欠乏を惹起し、SSHを誘導する」と仮説し解析を行なった。その結果、遺伝的にCOMT活性が弱い系統のマウス(DBA)では元々血中Mg 濃度も低かったが、Mg欠乏食摂取でさらに顕著なCOMT活性の低下が惹起され、COMT活性は高塩分食摂取でさらに低下し、SSH発症を惹起した。本モデルにおいて2-ME 補充はSSH治療効果を有することが明らかとなり、その作用点として塩分感受性高血圧にて重要な役割を演じる遠位尿細管におけるNa+Cl-供輸送体(NCC)であることを解明した。卵巣摘出メスマウスでも同様の結果を得た。また、母体妊娠時にMg欠乏を行うと出生した仔マウスは正常マグネシウム食摂取でも生後塩分感受性高血圧を示すことも明らかとなり、Mg欠乏がDevelopmental Origins of Health and Disease(DOHaD)の一つの要因であることも示した。
|
