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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Interaction between genetic COMT deficiency and Mg defects induced diseases: mechanisms and therapeutic strategy

Research Project

Project/Area Number 19K08738
Research InstitutionShimane University

Principal Investigator

金崎 啓造  島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (60589919)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 飯島 洋  日本大学, 薬学部, 教授 (30465281)
高垣 雄太  金沢医科大学, 医学部, 助教 (50759123)
川北 恵美  島根大学, 医学部, 医科医員 (70835884)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsカテコール代謝 / エストロゲン / 塩分感受性高血圧 / COMT / DOHaD
Outline of Annual Research Achievements

人類の20%以上がマグネシウム(Mg)欠乏であると考えられており、Mg欠乏は代謝疾患、心血管疾患、神経疾患などの発症との相関が報告されているが、詳細な分子機序解明は未だなされていない。生態内カテコールを基質とする代謝酵素catechol-O-methyltransferase (COMT)は活性にMgイオンが必須である。Estradiolは肝臓でシトクロムP450によりhydroxyestradiolに代謝された後、COMTにより2-methoxyestradiol(2-ME)に変換される。2-MEは糖・脂質代謝や血圧恒常性維持など多彩な活性を有しており、その効果は代謝高血圧疾患に有益と考えられるものが多い。妊娠高血圧腎症(PE)発症においても2-ME欠乏の寄与があることを研究代表者は報告している。

塩分感受性高血圧(SSH)は女性では閉経後に発症リスクが増大することが知られ、エストロゲン及びその代謝産物欠乏との関連が示唆される。ヒトではCOMTの活性低下を誘導するsingle nucleotide polymorphismsが高血圧やPEなどの発症と関連すると報告されている。本研究では「遺伝的なCOMT活性低下とMg欠乏がさらなるCOMT不全と2-ME欠乏を惹起し、SSHを誘導する」と仮説し解析を行なった。その結果、遺伝的にCOMT活性が弱い系統のマウス(DBA)では元々血中Mg 濃度も低かったが、Mg欠乏食摂取でさらに顕著なCOMT活性の低下が惹起され、COMT活性は高塩分食摂取でさらに低下し、SSH発症を惹起した。本モデルにおいて2-ME 補充はSSH治療効果を有することが明らかとなり、その作用点として塩分感受性高血圧にて重要な役割を演じる遠位尿細管におけるNa+Cl-供輸送体(NCC)であることを解明した。卵巣摘出メスマウスでも同様の結果を得た。また、母体妊娠時にMg欠乏を行うと出生した仔マウスは正常マグネシウム食摂取でも生後塩分感受性高血圧を示すことも明らかとなり、Mg欠乏がDevelopmental Origins of Health and Disease(DOHaD)の一つの要因であることも示した。

  • Research Products

    (24 results)

All 2022 2021

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Open Access: 5 results,  Peer Reviewed: 8 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 12 results)

  • [Journal Article] Editorial: Receptor Biology and Cell Signaling in Diabetes2022

    • Author(s)
      Srivastava Swayam Prakash、Kanasaki Keizo
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 13 Pages: NA

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.864117

    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A Case of Successful Control of Hypercalcemia with Sorafenib, Evocalcet, and Denosumab Combination Therapy for Recurrent Parathyroid Carcinoma2022

    • Author(s)
      Makino Hirofumi、Notsu Masakazu、Asayama Itsuko、Otani Hazuki、Morita Miwa、Yamamoto Masahiro、Yamauchi Mika、Nakao Mika、Miyake Hitomi、Araki Asuka、Uchino Shinya、Kanasaki Keizo
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: Online ahead of print Pages: 9261-21

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.9261-21

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of eGFR index category and annual eGFR slope association with adverse clinical outcomes using real-world Japanese data: a retrospective database study2022

    • Author(s)
      Zhang Ling、Hauske Sibylle、Ono Yasuhisa、Kyaw Moe H、Steubl Dominik、Naito Yusuke、Kanasaki Keizo
    • Journal Title

      BMJ Open

      Volume: 12 Pages: e052246~e052246

    • DOI

      10.1136/bmjopen-2021-052246

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Adenosine/adenosine type?1 receptor signaling pathway did not play dominant roles on the influence of sodium?glucose cotransporter?2 inhibitor in the kidney of bovine serum albumin‐overloaded streptozotocin‐induced diabetic mice2022

    • Author(s)
      Shimada Keiji、Kanasaki Keizo、Kato Makoto、Ogura Yoshio、Takagaki Yuta、Monno Itaru、Hirai Taro、Kitada Munehiro、Koya Daisuke
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: Online ahead of print Pages: NA

    • DOI

      10.1111/jdi.13760

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Safety and tolerability of linagliptin in Asians with type 2 diabetes: a pooled analysis of 4457 patients from 21 randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials2021

    • Author(s)
      Kanasaki Keizo、Qu Shen、Yamamoto Fumiko、Schepers Cornelia、Sani Sim?es Rafael、Yabe Daisuke、Ji Linong
    • Journal Title

      Expert Opinion on Drug Safety

      Volume: 21 Pages: 425~434

    • DOI

      10.1080/14740338.2022.1999409

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Thyroid crisis caused by metastatic thyroid cancer: an autopsy case report2021

    • Author(s)
      Takedani Kai、Notsu Masakazu、Adachi Naoko、Tanaka Sayuri、Yamamoto Masahiro、Yamauchi Mika、Yamauchi Naotake、Maruyama Riruke、Kanasaki Keizo
    • Journal Title

      BMC Endocrine Disorders

      Volume: 21 Pages: online journal

    • DOI

      10.1186/s12902-021-00875-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Combating Diabetes and Diabetic Kidney Disease2021

    • Author(s)
      Srivastava Swayam Prakash、Kanasaki Keizo、Goodwin Julie E.
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 12 Pages: NA

    • DOI

      10.3389/fphar.2021.716029

    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Interactions among Long Non-Coding RNAs and microRNAs Influence Disease Phenotype in Diabetes and Diabetic Kidney Disease2021

    • Author(s)
      Srivastava Swayam Prakash、Goodwin Julie E.、Tripathi Pratima、Kanasaki Keizo、Koya Daisuke
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Pages: 6027~6027

    • DOI

      10.3390/ijms22116027

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CD26/DPP-4: Type 2 Diabetes Drug Target with Potential Influence on Cancer Biology2021

    • Author(s)
      Kawakita Emi、Koya Daisuke、Kanasaki Keizo
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 13 Pages: 2191~2191

    • DOI

      10.3390/cancers13092191

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dietary Magnesium Insufficiency Induces Salt-Sensitive Hypertension in Mice Associated With Reduced Kidney Catechol-O-Methyl Transferase Activity2021

    • Author(s)
      Kumagai Asako、Takeda Satoru、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Iijima Hiroshi、Itakura Astuo、Koya Daisuke、Kanasaki Keizo
    • Journal Title

      Hypertension

      Volume: 78 Pages: 138~150

    • DOI

      10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16377

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 健常マウスにおいて食事誘導性マグネシウム欠乏はインスリン抵抗性を惹起する可能性がある2022

    • Author(s)
      川北恵美, 井上亮太、白川純、金﨑啓造
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次集会
  • [Presentation] 2型糖尿病の椎体骨折は大腿骨頸部の皮質骨形状の劣化と関連する2022

    • Author(s)
      山本昌弘, 守田美和, 野津雅和, 金﨑啓造
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次集会
  • [Presentation] シンポジウム「HDPの腎障害を再考する」:Catechol-o-methyltransferase不全と妊娠高血圧腎症2022

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第31回腎と妊娠研究会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Dietary magnesium insufficiency induces salt-sensitive hypertension in mice associated with reduced kidney COMT activity.2022

    • Author(s)
      Keizo KANASAKI
    • Organizer
      The 19th Japan-Korea Diabetic Nephropathy Seminar
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 教育講演:内分泌代謝疾患としての糖尿病性腎症2021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] シンポジウム:腎 aberrant glycolysisは線維化の鍵である-センサ-ー[1]PKM2-2021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第64回日本腎臓学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Symposium 1:Pathophysiology of PE(1):COMT in the biology of preeclampsia2021

    • Author(s)
      Keizo KANASAKI
    • Organizer
      第22回世界妊娠高血圧学会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 糖尿病合併症制御を考えた治療標的および介入戦略2021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第36回日本糖尿病合併症学会
    • Invited
  • [Presentation] シンポジウム5:SGLT2阻害薬による腎保護効果と残余リスクは?2021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第36回日本糖尿病合併症学会
    • Invited
  • [Presentation] ランチョンセミナ-2:合併症制御を考えた糖尿病診療20212021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      日本糖尿病学会中国四国地方会第59回総会
    • Invited
  • [Presentation] ランチョンセミナー 腎障害を有する糖尿病の診療2021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第6回中四国糖尿病療養指導スキルアップセミナー
    • Invited
  • [Presentation] シンポジウム 糖尿病性腎症治療戦略-Form ench of Evidence:DPP-4阻害薬の可能性と懸念2021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第32回日本糖尿病性腎症研究会
    • Invited
  • [Presentation] シンポジウム7 2 型糖尿病薬物療法 update:SGLT2阻害薬2021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第56回糖尿病学の進歩
    • Invited
  • [Presentation] シンポジウム12:糖尿病治療薬の腎症に対する効果とエビデンス2021

    • Author(s)
      金﨑啓造
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2022-12-28  

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