2022 Fiscal Year Annual Research Report
新型エーラスダンロス症候群の皮膚症状の疾患モデル動物確立と病態メカニズム解明
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19K08745
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
吉沢 隆浩 信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 助教 (40713392)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古庄 知己 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90276311)
水本 秀二 名城大学, 薬学部, 准教授 (40443973)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群(mcEDS) / 疾患モデル動物 / デルマタン硫酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群(mcEDS)は、本学医学部から報告された新規疾患で、CHST14遺伝子もしくはDSE遺伝子の病的変異を原因とする。これらの遺伝子はいずれもデルマタン硫酸(DS)の生合成に関わる酵素(D4ST1とDSE)をコードするが、mcEDSではD4ST1やDSEの酵素活性の消失によって全身のDSが欠乏する。DSは、コラーゲン細線維の集合などの細胞外マトリックスの構造や強度に重要と考えられているが、mcEDSの病態メカニズムの解明や治療法確立には至っていない。
申請者はこれまでに、mcEDSの疾患モデル動物として、Chst14遺伝子欠損マウス(Chst14 KO)を用いた解析を行ってきた。Chst14 KOの皮膚では、患者と類似したコラーゲン線維束の不明瞭化や、コラーゲン細線維の集合不全を認めた。また、mcEDS患者の皮膚では力学的脆弱性が認められることから、圧迫負荷を行い経時変化を観察したところ、Chst14 KOでは発赤や痂皮形成等の野性型よりも強い障害を呈した。mcEDS患者では創傷治癒の遅延が認められることから、開放創作成後の経時変化を観察したところ、野生型と比べてChst14 KOでは創傷治癒の遅延を認めた。皮膚線維芽細胞を用いた検討では、Chst14 KO由来の細胞で細胞増殖と遊走の低下を認めた。in vitroで細胞増殖/遊走の低下が認められたことから、DSの細胞に対する直接的な作用を疑い、創部に対するDS投与を行ったところ、in vivoでも創傷治癒の遅延が改善した。
これらのことから、Chst14/D4ST1によるDS合成は、細胞外マトリックスの構造や強度の維持と、皮膚線維芽細胞に対する直接的な増殖・遊走の促進という2つの作用により、皮膚機能に影響することが示唆された。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Collagen Network Formation in In Vitro Models of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome2022
Author(s)
Ayana Hashimoto, Takuya Hirose, Kohei Hashimoto, Shuji Mizumoto, Yuko Nitahara-Kasahara, Shota Saka, Takahiro Yoshizawa, Takashi Okada, Shuhei Yamada, Tomoki Kosho, Takafumi Watanabe, Shinji Miyata, Yoshihiro Nomura
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Journal Title
Genes
Volume: 14(2)
Pages: 104582
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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