2020 Fiscal Year Research-status Report
アトピー性皮膚炎におけるセマフォリン3Aの発現変動機序の解明
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19K08756
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
鎌田 弥生 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00410035)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高森 建二 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40053144)
冨永 光俊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (50468592)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | セマフォリン3A / かゆみ / 発現制御 / 皮膚バリア / アトピー性皮膚炎 / 表皮角化細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アトピー性皮膚炎 (AD) の痒みは難治性で、不眠・うつ・就労障害など、患者のQuality of Lifeを大きく低下させる。このことから、ADの鎮痒薬を開発することは必要不可欠であると考えられている。AD病変部の表皮は多数の神経線維が角層直下まで伸長することで、痒み過敏の状態にあるが、その原因の一つとして、神経線維の退縮を促すセマフォリン3A (Sema3A) の産生減少がある。先行研究では、ADモデルマウスに対するSema3A軟膏の有効性が明らかとなったが、臨床応用には問題点も多い。そこで、申請者はAD病変部で減少しているSema3Aの発現を誘導できれば、Sema3A軟膏に匹敵する鎮痒効果を得られると考えた。そのためには、「AD病変部でなぜSema3Aの発現が変動するのか？」という疑問を解決する必要がある。
令和2年度は、前年度に引き続き、AD類似表皮角化細胞を確立するため、正常ヒト表皮角化細胞及び培養三次元ヒト表皮モデルにサイトカインを添加し、Sema3A及びバリア機能関連分子の発現動態を確認した。また、文献を参考にフィラグリン (FLG) の発現をノックダウンすることによるAD類似表皮角化細胞の作製も試みた。その結果、AD病変部におけるSema3Aの発現減少は、炎症よりもバリア機能障害に起因することが示唆された。また、高濃度のリコンビナントSema3Aタンパク質を培養ヒト表皮角化細胞 (NHEKs) に添加すると、Sema3Aの発現が抑制された。このことは、Sema3A自身によるnegative feedback機構により、Sema3Aの発現が制御されることを示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度に引き続き、AD類似ヒト表皮角化細胞の確立に向けた条件検討を実施した。現在までに、AD病変部におけるSema3Aの発現減少機序には炎症よりもバリア機能異常が関与する可能性が明らかとなった。また、Sema3A自身によるnegative feedback調節が示唆される結果が得られた。やや遅れているが、予定通りに研究は進行しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度の研究成果を踏まえてAD類似ヒト表皮角化細胞を確立後、Sema3Aの発現減少と表皮内神経線維の増生が認められるAD類似三次元皮膚モデルの構築を試みる。その前段階として、FLGの発現をノックダウンしたNHEKsを重層化して三次元表皮モデルを作製、Sema3Aの発現減少に関わる因子を探索する。また並行して、三次元表皮モデルの角層表面への界面活性剤の塗布によるバリア破壊モデルを作製し、角層バリア機能低下がSema3Aの発現に及ぼす影響を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
COVID-19の感染対策として、研究室を閉鎖していた期間があり、当初の計画より実施が遅延したため。
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[Journal Article] Calcium-Inducible MAPK/AP-1 Signaling Drives Semaphorin 3A Expression in Normal Human Epidermal Keratinocytes.2020
Author(s)
Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Honda K, Kamo A, Moniaga CS, Komiya E, Toyama S, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
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Journal Title
J Invest Dermatol.
Volume: 140
Pages: 1346-1354
DOI
Peer Reviewed
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