2021 Fiscal Year Annual Research Report
上皮間葉移行阻害薬は全身性強皮症の新規治療薬となりうるか
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19K08769
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
長谷川 稔 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (50283130)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 強皮症 / 治療 / 線維化 / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までに、クルクミン誘導体のLG283がTGF-betaによる皮膚線維芽細胞の筋線維芽細胞への移行や細胞外基質の産生を抑制することを明らかにした。また、同様に本化合物が、TGF-betaによる肺上皮細胞の間葉系細胞への移行を抑制することが示された。さらに、LG283を経口投与することにより、ブレオマイシンの皮下注射により誘導される皮膚硬化や皮膚の血管障害が有意に抑制されることがわかった。今年度はさらにブレオマイシンの皮膚線維化モデルの皮膚抽出液において、炎症や線維化に関与するサイトカインの定量を行った。しかし、LG283は測定したサイトカインの濃度に有意な影響を与えなかった。LG283は、線維芽細胞などに直接作用することにより、線維化を抑制している可能性が示唆された。これまでのデータをもとに論文作成を行い、リウマチ学の国際雑誌に投稿した。その過程で、多くの追加検討を指摘され、それらについて対応する実験を行った。特にmRNAの評価しかできていなかった検討については、Western blottingで蛋白の定量的な評価を追加した。また、免疫組織染色や細胞実験の免疫蛍光染色などで改善の必要があると指摘されたものについては、実験をやりなおして信頼できる明瞭なデータが得られた。これらの結果から、クルクミン誘導体のLG283は、線維芽細胞や上皮細胞のTGF-betaによる筋線維芽細胞への移行をSmad3のリン酸化を抑制するなどの機序で抑制することにより、線維化の進行を阻害する可能性が考えられた。この研究結果は、Arthritis Research and Therapyにアクセプトされた。
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