2021 Fiscal Year Annual Research Report
HDAC阻害剤によるチロシンキナーゼの活性化とCTCLの新規治療への応用
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19K08777
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
藤井 一恭 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70452571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 格 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (30284061)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | HDAC阻害剤 / 皮膚T細胞リンパ腫 / キノーム解析 / Src |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Histone deacetylase（HDAC）阻害剤によるチロシンキナーゼの活性化について３株の皮膚T細胞リンパ腫の細胞株（HH, MJ, Hut78）と複数のHDAC阻害剤（romidepsin, vorinostat, belinostat）を用いてアレイによるキノーム解析を行った。その結果多くのキナーゼは活性の変化を認めないか一部の実験系でのみ活性化を起こしていたが、annexin A2、embryonal Fyn-associated substrate、progesterone receptorなどごく一部のチロシンキナーゼは細胞腫、薬剤を問わず共通して活性化の亢進を認めた。同定されたキナーゼに関してUniprotやPhosphoSitePlusなどのデータベースを用いてpathway解析を行った。その結果、同定されたキナーゼの多くがSrc経路にかかわる分子であった。またWestern blot法でSrcのリン酸化に関して確認したところ、HDAC阻害剤の刺激によりSrcのリン酸化が誘導されているものが多かった。
Src経路は細胞の生存や増殖にかかわる経路で、抗がん剤に対する薬剤耐性にも関与することが報告されている。そこでSrc阻害剤のponatinibとHDAC阻害剤の１つであるromidepsinを用いて複数の細胞株を刺激したところ、それぞれ単剤で使用した時と比べて優位にアポトーシス誘導効果が増強していた。さらに他の皮膚T細胞リンパ腫の細胞株（Myla, SeAx）においても同様の結果が得られた。
近年HDAC阻害剤とチロシンキナーゼの合剤の開発も進められている。今回の研究で、臨床開発における基礎的な背景に貢献できるデータが得られた。
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[Journal Article] Safety and efficacy of bexarotene for Japanese patients with cutaneous T-cell lymphoma: Real-world experience from post-marketing surveillance.2022
Author(s)
Hamada T, Morita A, Suga H, Boki H, Fujimura T, Hirai Y, Shimauchi T, Tateishi C, Kiyohara E, Muto I, Nakajima H, Abe R, Fujii K, Nishigori C, Nakano E, Yonekura K, Funakoshi T, Amano M, Miyagaki T, Makita N, Manaka K, Shimoyama Y, Sugaya M.
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Journal Title
J Dermatol.
Volume: 49
Pages: 253-262
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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