2021 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of the pathophysiologic role of inflammatory monocytes in systemic lupus erythematosus
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19K08797
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00346024)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 全身性エリテマトーデス / インターフェロン制御因子 / 炎症性単球 / 炎症性樹状細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はI型IFNの転写に重要な役割を果たし、SLEの疾患感受性遺伝子でもあるIRF7、IRF8のSLEの病態における働きを解明してきた。プリスタン誘発性SLEモデルマウスを作成して解析したところ、IRF7欠損マウスでは自己抗体の産生はみられないが腎障害を発症した。一方、IRF8欠損マウスでは自己抗体の産生も腎障害もみられなかった。野生型マウス、IRF7欠損マウスではプリスタン投与後に組織への炎症性単球の浸潤がみられたが、IRF8欠損マウスではみられなかった。さらに検討したところ、野生型マウス由来の炎症性単球は、自己抗原（dsDNA）に反応してI型IFNと炎症性サイトカインを産生したが、IRF7欠損マウス由来の炎症性単球は炎症性サイトカインのみ産生した。以上の結果から、プリスタン投与により生じるIRF7欠損マウスとIRF8欠損マウスの形質の差異が、炎症性単球から産生されるサイトカインに起因しており、炎症性単球由来のI型IFNが自己抗体の産生に、炎症性サイトカインが臓器障害に関与していることを明らかにした。また野生型マウス、IRF7欠損マウスにおいて、プリスタン投与後に組織に浸潤してきた炎症性単球は、時間経過とともに脾臓において樹状細胞に分化し、dsDNAに反応した。この炎症性単球から樹状細胞への分化は、系統の異なる宿主においても生じたことより、cell-intrinsicであることも明らかにした。
炎症性単球は感染や炎症時に骨髄より組織に動員され、局所で微生物の排除に関与することが知られており、自己免疫疾患の病態に関与しているかについてはあまり分かっていなかった。本研究で自己免疫疾患であるSLEにおける炎症性単球および炎症性樹状細胞の役割の一端が明らかになった。SLEはフレアを繰り返す疾患であり、単球の可塑性がSLEの病態形成やフレア時の症状に関与している可能性が考えられた。
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