2021 Fiscal Year Research-status Report
凍瘡様皮疹を呈する自己炎症性疾患における新規遺伝子変異同定と病態解析
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19K08798
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
金澤 伸雄 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90343227)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
国本 佳代 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (10438278)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 凍瘡様皮疹 / 自己炎症性疾患 / 新規遺伝子変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度はまず、以前から解析を進めていた、中條・西村症候群と似て非なる表現型を示しPSMB9に新規ヘテロ変異を見出した２乳幼児例について、変異ノックインマウスが明らかな獲得免疫不全を示したことで、Nature Communications誌に報告し、免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症性症候群という新しい疾患概念を提唱した。
一方、一昨年度より解析を進めている、IFN調節遺伝子の新規ヘテロ変異を見出した、乳児期から発熱と凍瘡様皮疹を反復する父子例については、この遺伝子を欠失させた培養細胞に変異遺伝子を導入しIFNで刺激後の応答遺伝子の発現をルシフェラーゼアッセイで確認する系を用いて検証を行ったが、変異による差を認めず、患者由来細胞で認めたIFN応答異常がこの変異に関連すると証明することはできなかった。現在、異なる視点で遺伝子変異による機能変化を可視化できないか、検討を進めている。
新規症例については、成人後に顔面の限局性脂肪萎縮で発症し、慢性的に発熱に伴って倦怠感や皮疹を繰り返すが、血液検査では異常を認めない症例について、両親とともにトリオでエキソーム解析を行うとともに、好中球のみ分離してパネルでの候補遺伝子解析を進めている。
また、昨年見出したVEXAS症候群の患者について、血液と共に唾液や皮疹、筋炎の生検組織を用いたUBA1遺伝子解析を行い、それぞれに異なる頻度で変異を見出したことから、モザイクであることを証明でき、論文投稿中である。さらに、原因不明の好中球性皮膚症として報告された症例についても、同様に各種サンプルについてUBA1遺伝子解析を行い、先の症例と同じ変異を見出すと同時に、異なる頻度パターンのモザイクであることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
遺伝性自己炎症疾患に対する遺伝子検査が保険適応となったことにより研究代表者への直接の症例相談が減ったため、新規遺伝子変異の探索の機会が少なくなり、既存のサンプルを用いた検討やデータのまとめ、報告が主な活動となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究機関の延長が認められたことで、今後も引き続き、日本免疫不全・自己炎症学会の症例相談に相談された症例を含め、関連学会の抄録・発表症例に注意し、新規解析対象の集積に励むとともに、既存のサンプルを用いた検討やデータのまとめ、報告を進める。
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| Causes of Carryover |
症例が想定していたほど集らず、遺伝子解析が進まなかった。また、新型コロナウイルス流行のため、学会出張や検体収集のための出張が全くできなかった。研究機関延長を認めていただき、次年度は新規遺伝子解析と機能解析を積極的に進め、対外的にもアピールしていく所存である。
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[Journal Article] Dupilumab Improves Pruritus in Netherton Syndrome: A Case Study2022
Author(s)
Inaba Y, Kanazawa N, Muraoka K, Yariyama A, Kawaguchi A, Kunimoto K, Kaminaka C, Yamamoto Y, Tsujioka K, Yoshida A, Yanagi T, Jinnin M
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Journal Title
Children
Volume: 9
Pages: 310
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency2021
Author(s)
Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, Mishima H, Kinoshita A, Mizushima T, Hamada S, Hamada K, Kawamoto N, Kadowaki S, et al
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 12
Pages: 6819
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Unique location in the immunoproteasome complex of a variant causing proteasome- associated autoinflammatory syndrome with immunodeficiency2021
Author(s)
Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, Mishima H, Kinoshita A, Mizushima T, Murata S, Yoshiura KI, Kaisho T
Organizer
The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
Int'l Joint Research
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