Integrative epigenetic therapies using novel myeloma mouse models

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08807
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 三村 尚也 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (00422220)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堺田 恵美子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (60422218)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 多発性骨髄腫 / エピジェネティック / モデルマウス

Outline of Annual Research Achievements

形質細胞の難治性悪性腫瘍である多発性骨髄腫においては、その発症と進展にヒストンメチル化異常が関与し、ヒストン脱メチル化酵素UTXの不活性型変異が報告されている。成熟B細胞のみでUtxが欠損し、かつ活性型Braf-V600E変異が生じるコンパウンドマウスを作製したところ、一定数のマウスが多発性骨髄腫を発症した。本研究においては、この骨髄腫モデルマウスを用いて、UTXの多発性骨髄腫の発症に関わるエピジェネティック異常の治療標的遺伝子を探索し、それを制御するための新規治療方法を統合的に確立することを目的として研究を行っている。
当該年度においては、骨髄腫マウスの腫瘍形質細胞の網羅的遺伝子解析を行い、骨髄腫の進展に関わる標的遺伝子候補を同定し、その発症機序の一部を理解することが出来た。また腫瘍細胞をin vitroで培養し、EZH2/EZH1阻害剤単剤やプロテアソーム阻害剤との併用療法の効果やBraf阻害剤の治療効果を明らかにした。
さらに我々は、Akt阻害剤によってEZH2発現が低下し、EZH2/EZH1共阻害剤とAkt阻害剤が相乗的に抗骨髄腫効果を示すことを明らかにし、その分子学的機序を解明した（Rizk M, et at. Cancer Sci. 2019）。
また新たなエピジェネティック治療標的の候補であるPRC1の構成成分BMI1を減少させる新規化合物PTC596がin vitroとin vivoで抗骨髄腫効果を示すことを明らかにした。一方でPTC596は骨髄腫細胞において、直接的にはtubulin阻害作用を持つことも判明した。更にPTC596とプロテアソーム阻害剤との併用療法が相加相乗効果を示すことを見出し、その機序解明が進行している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨髄腫マウス由来の腫瘍細胞を用いたエピジェネティック解析や、in vitroでの薬剤治療効果の解析は順調に進展し、EZH2/EZH1阻害剤単剤やプロテアソーム阻害剤との併用療法がエピジェネティック治療の候補として期待される。またBMI1を減少させるPTC596単剤あるいはプロテアソーム阻害剤との併用療法の抗腫瘍効果も明らかとなり、有望な治療候補の一つとなっている。以上より研究はおおむね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

骨髄腫モデルマウスにおける腫瘍発症機序を更に詳細に明らかにしていきたい。また、骨髄腫マウスのin vivoでの治療モデル確立を引き続き目指し、エピゲノム異常によって発症する骨髄腫モデルにおける治療効果の検証を行いたい。また新規薬剤PTC596の作用機序に関して、BMI減少の抗腫瘍効果における関与を明らかにしたい。

Research Products

• [Int'l Joint Research] マウントサイナイ医科大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: マウントサイナイ医科大学
• [Journal Article] Akt inhibition synergizes with polycomb repressive complex 2 inhibition in the treatment of multiple myeloma (2019)
  • Author(s): Mohamed Rizk, Ola Rizq, Motohiko Oshima, Yaeko Nakajima‐Takagi, Shuhei Koide, Atsunori Saraya, Yusuke Isshiki, Tetsuhiro Chiba, Satoshi Yamazaki, Anqi Ma, Jian Jin, Atsushi Iwama, and Naoya Mimura
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110(12) Pages: 3695, 3707
  • DOI: 10.1111/cas.14207.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The Preclinical Activities of PTC596, a Novel Tubulin Binding Agent That Down-Regulates BMI1, Alone and in Combination with Bortezomib in Multiple Myeloma (2019)
  • Author(s): Yurie Nagai, Naoya Mimura, Ola Rizq, et al.
  • Organizer: The 61st ASH annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Akt Inhibition Differently Controls PRC2 Components and Synergizes with Dual EZH2/1 Inhibitor in the Treatment of Multiple Myeloma (2019)
  • Author(s): Mohamed Rizk, Ola Rizq, Motohiko Oshima, et al.
  • Organizer: The 61st ASH annual meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Preclinical activities of a novel BMI1 inhibitor PTC596 in multiple myeloma (2019)
  • Author(s): Yurie Nagai, Naoya Mimura, Ola Rizq, et al.
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Molecular mechanisms of dual inhibition of Akt and PRC2 in the treatment of Multiple Myeloma (2019)
  • Author(s): Mohamed Rizk, Ola Rizq, Motohiko Oshima, et al.
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Akt Inhibition Synergizes with PRC2 inhibition in the treatment of Multiple Myeloma (2019)
  • Author(s): Mohamed Rizk, Ola Rizq, Motohiko Oshima, et al.
  • Organizer: 第44回日本骨髄腫学会学術集会
• [Presentation] Cooperative impact of Utx loss and Braf V600E mutation induces myeloma in mice (2019)
  • Author(s): Ola Rizq, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, et al.
  • Organizer: The 17th International Myeloma Workshop (IMW)
  • Int'l Joint Research