Integrative epigenetic therapies using novel myeloma mouse models

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K08807
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Mimura Naoya 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (00422220)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堺田 恵美子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (60422218)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 多発性骨髄腫 / ヒストンメチル化異常 / モデルマウス / EZH2/EZH1共阻害剤 / 選択的Akt阻害剤 / BMI1ダウンレギュレーター

Outline of Final Research Achievements

We have been developing novel epigenetic therapies for multiple myeloma (MM). (1) EZH2 and its homolog EZH1 are the histone lysine methyltransferases inducing the repressive mark of H3K27me3. UNC1999, dual inhibitor of EZH2 and EZH1, and a selective Akt inhibitor TAS-117 synergistically inhibit the growth of MM cells through epigenetic mechanisms. (2) A microtubule polymerization inhibitor PTC596 cooperatively downregulates BMI1 protein with proteasome inhibitors, exhibiting in-vitro and in-vivo cytotoxicity in MM cells. (3) Our mouse model with concurrent loss of the histone demethylase Utx and the activating mutation of Braf V600E in post germinal center B cells develops mature B-cell malignancies including plasma cell neoplasms. One of the mechanisms of the disease development is Myc upregulation induced by epigenetic gene alterations. Some epigenetic therapies are candidates for this mouse model.

Free Research Field

血液内科学、腫瘍内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

多発性骨髄腫は難治性の血液腫瘍であり、新たなアプローチの治療開発が求められている。本研究で明らかになったエピジェネティック治療は遺伝子の発現異常を一度に修正できる魅力的な治療法であり、今回の成果は新規治療薬の基盤構築となりうると考えられる。また本研究で使用した形質細胞腫瘍モデルマウスは、ヒトの遺伝子異常を模した自然発症モデルであり、既存のモデルマウスに比べてより動的な病態形成や治療反応を見ることが出来る可能性がある。このマウスを用いた研究により骨髄腫の新規治療薬開発につながるものと確信している。