Exploratory research of biomarkers associated arteriosclerosis by tyrosine kinase inhibitors

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K08809
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: Ono Takaaki 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (40402276)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩城 孝行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (70509463)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 慢性骨髄性白血病 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 動脈硬化 / 酸化LDL / CD36 / Sortilin / ダサチニブ

Outline of Final Research Achievements

Mice treated with dasatinib (DAS) had reduced arteriosclerotic lesions throughout the aorta and at the origin compared to DMSO, imatinib, and nilotinib. Total cholesterol and LDL cholesterol were elevated in DAS-treated mice. Uptake of DiI-ox LDL in bone marrow-derived macrophages was reduced in the DAS-exposed group. Comprehensive analysis by RNA sequencing in the liver showed that Sort1 expression was reduced in DAS. In Western blotting, Sortilin expression was reduced in DAS compared to other TKIs. On the other hand, the expression of Cd36, which is a scavenger receptor, was decreased in peritoneal macrophages.

Free Research Field

慢性骨髄性白血病

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

慢性骨髄性白血病はBCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の導入により、健常人とほぼ同等の余命が得られるようになった。本研究は、長期にわたるTKI投与により併発する血管閉塞性イベントの機序を解明するために計画された。本研究において、ダサチニブは他のTKIと異なり、CD36発現低下を介し、酸化LDLの取り込みを障害していることが示された。さらに、コレステロールの取り込みと排出の両者に重要な役割を果たすSortilinの発現低下を認めた。本研究から、TKIごとで、コレステロールの代謝に異なる影響を与えることが示唆された。今後、さらに研究を進めていきたい。