2020 Fiscal Year Research-status Report
急性白血病におけるスーパーエンハンサーを介した転写因子ネットワーク異常の解明
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19K08811
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
河原 真大 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (80617449)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 白血病 / スーパーエンハンサー / キメラ遺伝子 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血に関わるマスター転写因子群は、ネットワークを形成してお互いに協調や干渉しあうことで造血分化を司る。この協調・干渉を行う場として、スーパーエンハンサー(SE)と呼ばれる非コードゲノム領域が近年注目されている。SEは、複数の転写因子の結合とそれによってリクルートされるエピジェネティクス因子（ヒストン修飾因子など）によって制御を受ける。そこで本研究は、SEの異常は造血分化の異常を引き起こし、急性白血病の発症メカニズムの一因となるという仮説を明らかにすることを企図して計画された。我々はこれまでに、SEを抑制するヒストン脱メチル化酵素LSD1に注目して、LSD1阻害剤が赤白血病細胞に奏効することを明らかにした。さらに好中球分化に必須の転写因子GFI1近傍にあるSEに注目して、GFI1とクロスアンタゴニズム関係にあるGFI1BがLSD1と協調してGFI1-SEを抑制していることを明らかにし、GFI1-SEの異常抑制や欠損が赤白血病の発症メカニズムとなりうることを明らかにした。
また、急性白血病は染色体転座によって転写因子のキメラ遺伝子がしばしば発生する。こうしたキメラ転写因子は、異常なSE制御を引き起こして造血分化に異常をもたらすことが推測されるが、その全貌はほとんど明らかになっていない。そこでLSD1阻害薬をスクリーニングとして用い、どのキメラ転写因子がLSD1と協調するかを検証している。さらに、RUNX1がLSD1と協調することを見出しているので、RUNX1-RUNX1T1キメラ遺伝子がSEにどのような影響を与えるのかについても解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、キメラ転写因子とLSD1との協調関係、キメラ遺伝子によるSEの制御異常、についての解析が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
キメラ転写因子の強発現系やノックダウン系を用いて、キメラ転写因子がSEの制御にどのような影響を与えるのかについて解析する。また、DNA脱メチル化薬Azacitidineが高齢者急性骨髄性白血病の1st line 治療薬となりつつあるが、LSD1阻害薬とコンビネーションすることで、より高い抗白血病効果が得られるのかについても検討を行い、実臨床を見据えた研究も展開していく。
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[Journal Article] A case of life-threatening small intestinal bleeding accompanied by lower coagulation factor XIII activity2020
Author(s)
Murata, M., Inatomi, O., Ono, K., Imai, T., Iwasa, M., Kawahara, M., Kito, K., Andoh, A.
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Journal Title
Clinical Journal of Gastroenterology
Volume: 13
Pages: 1178-1182
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sodium absorption stimulator prostasin (PRSS8) has an anti-inflammatory effect via downregulation of TLR4 signaling in inflammatory bowel disease2020
Author(s)
Sugitani, Y., Nishida, A., Inatomi, O., Ohno, M., Imai, T., Kawahara, M., Kitamura, K., Andoh, A.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: 55
Pages: 408-417
DOI
Peer Reviewed
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