2021 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of lower-risk MDS
Project/Area Number |
19K08824
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Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
Principal Investigator |
原田 浩徳 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (10314775)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 結花 東京都立駒込病院(臨床研究室), 臨床試験科, 部長 (50379848)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | 骨髄異形成症候群 / 骨髄不全症 / RUNX1 / ミトコンドリア動態異常 / BMTモデル |
Outline of Annual Research Achievements |
低リスク骨髄異形成症候群(MDS)の病態において、特に骨髄不全症の発症機序を明らかにするために、CBL変異(CBLΔE8-9とRUNX1変異(RUNX1S291fs)を野生型マウスの造血幹細胞・前駆細胞に遺伝子導入した骨髄移植(BMT)モデルマウスを用いて検討を行った。このCBLΔE8-9/RUNX1S291fs BMTマウスはMDSの白血球減少、すなわち骨髄不全症の表現型と遺伝子発現プロファイルを忠実に再現した、世界で初めての早期発症低リスクMDSモデルマウスである。造血幹細胞・前駆細胞(HSC/Ps)におけるミトコンドリア動態を解析すると、CBLΔE8-9/RUNX1S291fs BMTマウスではミトコンドリアの過剰分裂に伴う断片化が生じていることが明らかになった。ミトコンドリアの断片化によってROSの過剰な産生が生じ、造血幹細胞から成熟造血細胞までの分化過程で細胞死を来たしていることを見出した。このミトコンドリアの断片化を化合物で阻害すると白血球減少が改善した。ヒトMDS患者症例の骨髄細胞を用いた検討においても、マウスモデルと同様の所見が認められた。これらのことから、ミトコンドリアダイナミックスの異常がMDSの骨髄不全、すなわち無効造血を引き起こしていることを初めて明らかにした。この成果を米国癌学会雑誌Cancer Discovery (2022.12(1):250-269)で発表した。
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[Journal Article] Inhibition of BCL2A1 by STAT5 inactivation overcomes resistance to targeted therapies of FLT3-ITD/D835 mutant AML2022
Author(s)
Yamatani K, Ai T, Saito K, Suzuki K, Hori A, Kinjo S, Ikeo K, Ruvolo V, Zhang W, Mak PY, Kaczkowski B, Harada H, Katayama K, Sugimoto Y, Myslinski J, Hato T, Miida T, Konopleva M, Hayashizaki Y, Carter BZ, Tabe Y, Andreeff M
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Journal Title
Translational Oncology
Volume: 18
Pages: 101354~101354
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Mutation Analysis of Very Late Relapse of Myeloid Malignancies after Stem Cell Transplantation2021
Author(s)
Takashi Toya, Daichi Sadato, Yasuhiro Kanbara, Chizuko Hirama, Kyoko Haraguchi, Hiroaki Shimizu, Yuho Najima, Takeshi Kobayashi, Yoshiki Okuyama, Keisuke Oboki, Hironori Harada, Kazuteru Ohashi, Yuka Harada, Noriko Doki
Organizer
The 12th JSH International Symposium 2021
Int'l Joint Research
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