2021 Fiscal Year Final Research Report
Molecular mechanisms of lower-risk MDS
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19K08824
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 結花 東京都立駒込病院(臨床研究室), 臨床試験科, 部長 (50379848)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 骨髄異形成症候群 / 骨髄不全症 / RUNX1 / ミトコンドリア動態異常 / BMTモデル |
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| Outline of Final Research Achievements |
Myelodysplastic syndromes (MDS) are defined as stem cell disorders caused by various gene abnormalities. Recent analysis has provided advances in identifying relationships between mutations and clinical phenotypes. However, the mechanism of ineffective hematopoiesis, which is a fundamental process leading to the clinical feature, remain unclear. Therefore, we investigated the molecular mechanism using CBLΔE8/9/RUNX1S291fs mice. RNA-Seq revealed that a distinct gene expression profile of MDS patients is induced in this model. We identified the DRP1-dependent mitochondrial fragmentation as a trigger of MDS pathogenesis. Notably, the fragmentation is observed in HSCs from patients regardless of mutational profile. Pharmacological inhibition of DRP1 activity attenuated dysplasia and ineffective hematopoiesis, and prolonged survival of mice. Our results provide new insights into ineffective hematopoiesis and indicate that dysregulated mitochondrial dynamics could be a druggable target.
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| Free Research Field |
血液内科学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
MDSに関わる多数の遺伝子変異が同定されたが、発症や進展の分子病態は不明である。前白血病といわれているMDSは白血病と同様、遺伝子変異が造血幹細胞に生じているが、徐々に進行する汎血球減少と白血病へ移行する特有な病態は明らかになっていない。臨床的には、貧血などの血球減少への対応が中心となる低リスクMDSと白血病移行の抑制が治療の主体となる高リスクMDSに分類される。MDS治療薬であるアザシチジンは高リスクが対象であり、MDSの主病態である汎血球減少症に対する治療薬はない。本研究成果は、MDSの多様な遺伝子変異に共通する分子病態を明らかにしたことにより、新たなMDSの創薬開発に繋がったといえる。
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