2021 Fiscal Year Annual Research Report
セマフォリン4Aが移植後免疫応答に及ぼす影響の解明と新規急性GVHD制御法の開発
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19K08827
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
佐竹 敦志 関西医科大学, 医学部, 講師 (50412028)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | GVHD / 制御性T細胞 / Sema4A |
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| Outline of Annual Research Achievements |
２０２０年度までの実験ではホストマウスでSema4Aが欠損していた場合、移植後Tregが減少し、Sema4A KOホストではPre-existingとinducible Tregの両者ともに減少しており、特にpre-existing TregはホストのSema4Aが欠損している場合、Foxp3の発現を失い通常T細胞へ形質転化している割合が多いことを明らかにしていた。また、移植片からTregを除去して移植を行った場合、野生型ホストとSema4A KOホストで見られたGVHD重症度の差は見られなくなったことから、TregによるGVHD抑制作用にホストSema4Aが大きく関わっていることが示唆されていた。
Tregのシグナル伝達に関して、Sema4Aがどのような影響を及ぼしているのかを明らかにするために、野生型マウスのT細胞を、野生型、またはSema4A KOマウスの脾細胞を用いて刺激し、Tregにおけるprotein kinase B（AKT）やribosomal protein S6 kinase（S6）のリン酸化の程度をフローサイトメトリーで比較検討した。その結果、これらのリン酸化が促進されていることが明らかとなった。AKTやS6はTregの安定性や機能抑制に働くことから、Sema4Aによる刺激がない場合、これらのリン酸化が促進されていることで、Tregとしての安定性が失われている可能性が示唆された。
これらのことから、移植後にSema4A KOホストでGVHDが増悪する要因として、Tregが減少していることが関わっており、Treg減少はSema4Aを介したT細胞シグナル刺激の欠如により、Tregとしての安定性が失われることが関わっていることが示唆された。
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