MLL遺伝子再構成陽性乳児ALLに対するFLT3を標的とした分子標的療法の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08840
• Research Institution: 独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨床研究部(循環器))
• Principal Investigator: 永井 功造 独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨床研究部(循環器)), 小児血液腫瘍内科, 医長 (90527508)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 江口 真理子 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (40420781) ; 江口 峰斉 愛媛大学, 医学部附属病院, 准教授 (50420782)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: MLL遺伝子再構成 / Bcl2阻害剤 / メチル化阻害剤 / FLT3阻害剤 / 細胞増殖抑制効果

Outline of Annual Research Achievements

MLL再構成陽性細胞株で最もFLT3の発現が高かったKOCL69に対し、AC220(FLT3阻害剤)とVenetocrax(Ven：bcl2阻害剤)またはAzacitidine(AZA：メチル化阻害剤)との組み合わせで細胞増殖抑制効果において相加・相乗効果が認められるか検証した。AC220無しとAC220は濃度100nMで固定した培養液(RPMI)で、それぞれ追加でVenは1～1000nMの幅で、AZAは10～10000nM の幅で48時間処理を行った。その結果、Venetocrax単独、Azacitidine単独で処理した細胞増殖抑制効果からFLT3阻害剤追加による上乗せ効果は僅かにしか認められなかった。
細胞株KOCL69に対し、Ven単独(0.5～4nM）、AC220単独(50～400nM)、Ven(0.5～4nM)+AC220(50～400nM)併用で48時間処理を行ったが、VenとAC220の併用効果は殆ど認められなかった。同様にAZA(250～2000nM)、AC220単独(50～400nM)、AZA(250～2000nM)+AC220(50～400nM)併用で48時間処理を行った。同様にAZAとAC220の併用効果は殆ど認められなかった。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

Venetocrax、Azacitidimeは急性骨髄性白血病の治療において効果的な新規薬剤であり、乳児白血病においても効果が期待されている。しかし、期待されていた乳児白血病細胞株におけるFLT3阻害剤との相加・相乗効果は認められなかった。

Strategy for Future Research Activity

今後、MCL1阻害剤とFLT3阻害剤との併用による検証を行う。ENZ社 SCREEN-WELL® Compound Library（阻害剤ライブラリ）を用いて、FLT3阻害剤との併用で相加・相乗効果を示す化合物を網羅的に検索する方針である。