2019 Fiscal Year Research-status Report
Novel small-molecule sirtuin inhibitors induce cell death in leukemia cells
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19K08851
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
小迫 知弘 福岡大学, 薬学部, 准教授 (40398300)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ATL / サーチュイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病（ATL）は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）の長期感染期間を経て発症することから、HTLV-1感染細胞の遺伝子異常に加え、宿主の老化との関連が示唆される予後不良の悪性疾患である。一方、サーチュイン（SIRT1～7）は長寿遺伝子として注目されており、エネルギー代謝からがん化に至る多くの生命機能に関与している。申請者は、SIRT1がATL患者で高発現し、新規合成したサーチュイン阻害剤がin vitroでアポトーシス及びオートファジーを介してATL細胞の細胞死を導くことを報告した。しかし、がん化の促進因子であるSIRT7に特異的な薬剤に関する報告はない。本研究では、新規合成した低分子のSIRT2阻害剤のin vivoでの効果及び新規SIRT7阻害剤による白血病細胞株の細胞死について検討する。
新規SIRT2阻害剤（0.1-10mg/kg）のATLモデルマウスへの腹腔内投与（週3回）後、48週齢でのATL発症マウスの匹数及び腫瘍量を指標に、ATLの発症予防及び抗腫瘍効果を評価した。ATLモデルマウスにおいて、新規SIRT2阻害剤は腫瘍細胞の臓器浸潤を抑制したが、腫瘍体積を有意に減少させなかった。一方、新規サーチュイン阻害剤のうち、新規SIRT7阻害剤合成の進捗が遅れている。今後、新規SIRT2阻害剤の増量によるATLマウスでの検討と新規SIRT7阻害剤のATL細胞における検討を行い、本薬剤の臨床応用に対する可能性を探索したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2つの目標のうち①に遅れが生じているため。
目標①Ex vivo及びin vitroにおける新規SIRT7阻害剤の細胞増殖抑制効果とそのメカニズム
目標②In vivoにおける新規サーチュイン阻害剤の抗腫瘍効果及び腫瘍免疫への影響
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| Strategy for Future Research Activity |
目標①Ex vivo及びin vitroにおける新規SIRT7阻害剤の細胞増殖抑制効果とそのメカニズム
：新規SIRT7阻害剤の合成を急ぐ。一方サーチュイン活性化剤は乳癌において抗腫瘍効果を示すとの報告がある。従って、SIRT7阻害剤合成後の更なる評価系の充実に向けてサーチュイン活性化剤の評価を行う。
目標②In vivoにおける新規サーチュイン阻害剤の抗腫瘍効果及び腫瘍免疫への影響
：ATLマウスにおいて浸潤抑制は見られたが、腫瘍体積の減少は確認出来なかったため、投与量を20mg/kgに増やして検討する。
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| Causes of Carryover |
（理由）マウスを用いたin vivoの実験において、マウスの使用匹数が当初の計画より少なかったため、次年度以降に使用する予定である。新規SIRT7阻害剤の合成遅延によりvitroでの検討が出来なかったため、次年度以降、サーチュイン活性化剤と共に検討する予定である。
（使用計画）前年度、予定通り遂行できなかったマウスの飼育管理及びvitroの実験に使用する。
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