2021 Fiscal Year Annual Research Report
Novel small-molecule sirtuin inhibitors induce cell death in leukemia cells
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19K08851
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
小迫 知弘 福岡大学, 薬学部, 准教授 (40398300)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ATL / エピジェネティック |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病（ATL）は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）の長期感染期間を経て発症することから、HTLV-1感染細胞の遺伝子異常に加え、エピジェネティックな異常や宿主の老化との関連が示唆される予後不良の悪性疾患である。一方、サーチュイン（SIRT1～7）は長寿遺伝子として注目されており、エネルギー代謝からがん化に至る多くの生命機能に関与している。申請者は、SIRT1がATL患者で高発現し、新規合成したサーチュイン阻害剤がin vitroでアポトーシス及びオートファジーを介してATL細胞の細胞死を導くことを報告した。しかし、がん化の促進因子であるSIRT7に特異的な薬剤に関する報告はない。本研究では、新たに合成したサーチュイン阻害剤およびSIRT1活性化剤（SRT1720）ATLをはじめとする白血病細胞増殖抑制効果及び抗腫瘍効果を検証することにより、サーチュインを標的とした新規ATL及び白血病治療応用への可能性を検討した。
新規SIRT2阻害剤（20mg/kg）のATLモデルマウスへの腹腔内投与（週3回）後、48週齢でのATL発症マウスの匹数及び腫瘍量を指標に、ATLの発症予防及び抗腫瘍効果を評価した。ATLモデルマウスにおいて、新規SIRT2阻害剤は腫瘍細胞の臓器浸潤を抑制したが、腫瘍体積を有意に減少させなかった。一方、SRT1720はSIRT1非依存的にミトコンドリアの機能を変化させカスパーゼ非依存的なアポトーシス及びオートファジーを伴う細胞死を誘導し、腫瘍抑制の効果が得られることが示唆された。
今後、新規SIRT7阻害剤をはじめとするエピジェネティックを標的した薬剤のATL細胞における検討を行い、エピジェネティック制御薬剤の臨床応用に対する可能性を探索したい。
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