2021 Fiscal Year Annual Research Report
造血幹細胞抗原ESAMの欠損が胎生期に致死的な赤血球造血不全をきたすメカニズム
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19K08863
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
上田 智朗 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60747517)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (60346202)
横田 貴史 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60403200)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / 血管内皮細胞 / ESAM / 造血発生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は血管内皮細胞関連抗原として同定されたendothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM)が、ヒト・マウスの造血幹細胞(HSC)に終生にわたり発現することを見出した。本研究では、造血発生におけるESAMの機能的意義を解明することを目的とした。
ESAMホモ欠損マウスはメンデル比の約半数しか出生せず、実際にESAMホモ欠損胎仔は貧血のため胎生15.5日以降に高率に死亡していた。胎生14.5日のESAM欠損胎仔肝では血球系細胞数、とりわけHSC数が著明に減少しており、コロニーアッセイ、移植実験においてESAM欠損胎仔肝HSCでは成体型ヘモグロビン合成能低下がみられた。RNA-seqを行うと、ESAM欠損胎仔肝造血幹・前駆細胞では複数の成体型グロビン遺伝子、Alas2の発現が著明に低下していた。以上から造血幹細胞のESAMが成体型ヘモグロビン合成に寄与していることが示唆された。
次に、条件付きESAM欠損マウスを作製した。造血幹細胞特異的にESAMを欠損させたVav-Cre・ESAMflox/flox胎仔は、ESAMホモ欠損胎仔と比較して有意に死亡率が低く、HSC数が多かった。血管内皮細胞特異的ESAM欠損胎仔肝から採取した胎仔肝実質/間質細胞を支持細胞として野生型胎仔肝HSCとの器官培養を行なったところ、産生される造血幹・前駆細胞数、CD45陽性細胞数が有意に減少した。これは血管内皮細胞のESAMも造血発生に重要であり、造血幹細胞の維持と分化の誘導に寄与していることを示唆する結果であった。
以上の結果から、ESAMは胎生期造血において機能を有する稀有なHSC表面抗原であり、造血幹細胞・血管内皮細胞それぞれのESAMが造血発生に寄与していることが示された。
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