2021 Fiscal Year Annual Research Report
ATLに対する個別化治療：MTAPを指標としたPRMT5阻害剤による治療の開発
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19K08868
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
今泉 芳孝 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 准教授 (40404305)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安東 恒史 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (90571357)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ATL / PRMT5 / MTAP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）は予後不良な疾患である。ATLに対する新規治療法の開発を目的として本研究を行った。
Methyolthioadenosine phosphorylase（MTAP）遺伝子は、9番染色体単腕（9p21）に位置し、近傍のがん抑制遺伝子CDKN2A 遺伝子とともに様々な悪性腫瘍で欠損を認める。ATLにおいても一部の患者でMTAP 遺伝子の欠損や、MTAP mRNA発現低下が報告されている。MTAP 遺伝子欠損腫瘍細胞における治療標的分子として、近年、Protein arginine methyltransferase 5（PRMT5）が同定された。PRMT5は腫瘍細胞の生存や増殖に関わる分子である。すでに一部のがん種ではPRMT5阻害剤の有効性が報告され、PRMT5を標的とした創薬を目指して研究が進められている。
本研究ではATLにおけるPRMT5の発現を確認するとともに、ATLに対するPRMT5阻害薬の効果を検証した。さらに、その作用機序を解析し更なる標的分子を試みた。
我々は、ATL細胞株を用いた検討によってPRMT5阻害薬によるATL細胞の増殖抑制効果を確認した。その効果は、細胞死の誘導や細胞周期の抑制作用を介していた。さらに、網羅的な遺伝子発現解析によって、RPMT5阻害薬によるATL細胞の増殖抑制効果に関わるシグナル経路を検討し、新たな治療標的分子としてプロリン水酸化酵素PHD2を同定した。PHD2阻害薬は単独でATL細胞の増殖を抑制し、さらに、PRMT5阻害薬との併用で相乗的にATL細胞の増殖抑制効果を認めた。
我々は本研究でPRMT5阻害薬によるATLの増殖抑制効果を確認するとともに、その分子機序の一旦を明らかにした。さらに新規の治療標的としてPHD2を同定し、ATLに対するPRMT5阻害薬とPHD2阻害薬の併用療法の可能性を示した。
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[Journal Article] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia/lymphoma with HTLV-1-associated myelopathy2021
Author(s)
Sakamoto H, Itonaga H, Sawayama Y, Kojima A, Chiwata M, Fujioka M, Kitanosono H, Horai M, Miyazaki T, Shiraishi H, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Yamano Y, Miyazaki Y.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 113
Pages: 765-769
DOI
Peer Reviewed
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