Functiona abnormality and therapeutic possibility of histone methyltransferases in rheumatoid arthritis

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K08888
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: ARAKI Yasuto 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (10580839)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: リウマチ学 / エピジェネティクス / ヒストンメチル化 / 関節リウマチ / 滑膜線維芽細胞

Outline of Final Research Achievements

In this study, we examined the involvement of epigenetics in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) and new therapeutic target for RA. A hisotne H3K4 methyltransferase MLL1 was upregulated in RA synovial fibroblasts (RASFs). Upon inhibiting MLL1 expression, IL-6, IL-15, CCL2, CCL5, CXCL9, CXCL10, CXCL11, and CX3CL1 expression was repressed and H3K4me3 levels were decreased in their promoters in RASFs. Treatment of a MLL1 inhibitor MM-102 repressed gene expression and H3K4me3 levels of CCL2, CCL5, CXCL), CXCL10, and CXCL11 in RASFs. These results suggest that MLL1 is a promising therapeutic target for RA.

Free Research Field

リウマチ膠原病学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

関節リウマチ(RA)は、関節に炎症を起こす原因不明の自己免疫疾患であり、完全に治癒する事は難しい。近年、生物学的製剤やJAK阻害薬が開発され、RAの治療に多大な進歩があったが、いまだ一部のRA患者には無効であり、感染症などの重篤な副作用を認め、非常に高価な治療である。そのため、RAのより新たな治療法を開発する事が切望されている。本研究では、エピジェネティクス制御異常の観点からRAの病態を解明し、新規治療への足がかりを得る事を目的とし、ヒストンH3K4のメチル基転移酵素の一つであるMLL1がサイトカインとケモカインの発現を制御しており、阻害剤を用いた実験にてRAの治療標的の可能性を示した。