ヒトB細胞分化におけるアミノ酸を介した免疫代謝機構の解明～SLE新規治療の創出～

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08900
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 岩田 慈 産業医科大学, 医学部, 助教 (60389434)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: SLE / mTORC1 / 必須アミノ酸

Outline of Annual Research Achievements

B細胞やB細胞より産生される抗体は、液性免疫や獲得免疫の一部の防御機構として中心的な要素となる。また、B細胞はSLEなどの自己免疫疾患においても中心的な役割を担う。アミノ酸は様々な代謝プロセスにおいて重要な成分となる。しかしながら、アミノ酸のB細胞機能発現における重要性やSLE病態への関与については依然不詳である。今回、ヒトB細胞において、必須アミノ酸であるメチオニン、次点でロイシンが形質芽細胞分化に重要であることを見出した。またアミノ酸輸送体であるCD98やLAT1は形質芽細胞分化過程においてシーソーのようなバランスで切り替わること、つまりCD98が誘導される一方でLAT1の発現が低下することが明らかとなった。BCRとmTORC1の両シグナルはメチオニンに感受性があるのに対し、mTORC1シグナルはロイシンにのみ感受性を認めた。メチオニン存在下において、BCRとmTORC1の活性化は相乗的にEZH2を誘導し、BACH2の遺伝子発現領域に結合してH3K27me3を誘導することでBACH2発現を抑制、結果としてBLIMP1、XBP1の発現、形質芽細胞分化を誘導した。SLE患者B細胞におけるアミノ酸関連分子の発現や臨床的背景への関連を検討したところ、SLE患者CD19+細胞においてはCD98とEZH2が過剰に発現し、有意に相関した。特にB細胞におけるEZH2発現レベルは疾患活動性や自己抗体と相関した。以上の結果より、メチオニンはメチルトランスフェラーゼであるEZH2発現を介して形質芽細胞分化において重要な役割を担うとともに、SLE病態に深く関与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

患者検体を用いた検討で、SLE患者B細胞における必須アミノ酸の輸送体の発現亢進、mTORC1の活性化や病態への関与が確認できた。またIn vitroにおいてもB細胞分化において必須アミノ酸、特にメチオニンの重要性が確認できた。また必須アミノ酸メチオニンがEZH2というメチルとランスフェラーゼを誘導、BACH2の遺伝子転写領域に結合しヒストン修飾をもたらし、形質芽細胞分化を誘導していることも確認できた。以上のように必須アミノ酸のB細胞分化への深い関与、そのメカニズム、SLE病態への関与が明らかにできており、予想より早い経過で結果が得られていると考えた。

Strategy for Future Research Activity

必須アミノ酸をはじめとする免疫細胞代謝の変化を介したB細胞分化誘導機序を、In vitroでさらに詳細な検討する方針である。またSLE患者B細胞分化における必須アミノ酸、免疫細胞代謝の病態への関与（疾患活動性や自己抗体産生）についてもさらに検討を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Methionine commits cells to differentiate into plasmablasts through epigenetic regulation of BTB and CNC homolog 2 by the methyltransferase enhancer of zeste homolog 2. (2020)
  • Author(s): Zhang M, Iwata S, Hajime M, Ohkubo N, Todoroki Y, Miyata H, Ueno M, Hao H, Zhang T, Fan J, Nakayamada S, Yamagata K, Tanaka Y.
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol. Volume: － Pages: －
  • DOI: 10.1002/art.41208.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Methionine commits immunometabolism and epigenetic regulation of BACH2 loci in B cells, resulting in biases toward plasmablast differentiation in the pathogenesis of SLE (2019)
  • Author(s): Mingzeng Zhang, Shigeru Iwata, Maiko Hajime, Naoaki Ohkubo, Yasuyuki Todoroki, Hiroko Miyata, Jie Fan, Shingo Nakayamada, Kaoru Yamagata and Yoshiya Tanaka
  • Organizer: American college of rheumatology 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 必須アミノ酸メチオニンによるEZH2発現を介した形質芽細胞分化誘導とSLE病態への関与 (2019)
  • Author(s): 張明増、岩田慈、元舞子、大久保直紀、轟泰幸、宮田 寛子、中山田真吾、 山形薫、田中良哉
  • Organizer: 日本臨床免疫学会 2019
• [Presentation] Role of methionine and its transporter CD98 in human B cell differentiation and the relevance to pathological processes of SLE (2019)
  • Author(s): Mingzeng Zhang, Shigeru Iwata, Maiko Hajime, Naoaki Ohkubo, Yasuyuki Todoroki, Hiroko Miyata, Jie Fan, Shingo Nakayamada, Kaoru Yamagata and Yoshiya Tanaka
  • Organizer: EAGOR 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of methionine in human B cell differentiation and the relevance to pathological processes of SLE (2019)
  • Author(s): 張明増、岩田慈、元舞子、大久保直紀、轟泰幸、宮田 寛子、中山田真吾、 山形薫、田中良哉
  • Organizer: 日本免疫毒性学会 2019