家族性地中海熱の「早期診断」と「精密医療の実現」に向けたバイオマーカーの開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08913
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931) ; 右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214) ; 浦野 健 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (70293701) ; 田中 義正 長崎大学, 先端創薬イノベーションセンター, 教授 (90280700) ; 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 家族性地中海熱 / 全ゲノム解析 / MEFV遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

家族性地中海熱(FMF)は関節炎および漿膜炎による発熱の再発を特徴とし、pyrinをコードする地中海熱(MEFV)遺伝子のバリアントが深く関与する自己炎症疾患である。研究代表者らの先行研究により本邦のFMFにおけるMEFV遺伝子変異/多形のパターンは、古典的な地中海沿岸地域のFMFとは大きく異なることが示唆され、日本人ではエクソン10の変異の割合が少なく成人発症例が多いことを明らかにした。また、研究代表者はFMF患者の発作期と非発作期におけるサイトカインプロファイルを明らかにし、IL-6、IL-17、IL-18が診断に有用である結果を明らかにしたが、患者の層別化や治療反応性を予測する因子は同定されていない。
研究代表者は、日常診療で典型例および非典型例のFMFの診療に携わっており、早期診断が困難である点、コルヒチン無効例を予測することが困難である点に直面している。令和２年度は、下記の通り研究を遂行した。
1. FMF典型例患者の全ゲノム解析とメチル化解析
当院と関連施設におけるFMF典型例患者を対象に次世代シーケンサーを用いて自己炎症性疾患に関連する遺伝子の解析を行った。この結果を用いて、全ゲノム解析を行うFMF患者の抽出を行う予定である。
2. FMFの重症度や病型に関連するMEFV遺伝子多型/変異の同定
FMFの臨床情報を前向きおよび後ろ向きに詳細に収集しレジストリを拡充することにより、典型例、非典型例の病型分類、コルヒチンの治療反応性、アミロイドーシス合併重症例と関連するMEFV遺伝子多型/変異を探索中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、FMF典型例・非典型例・重症例に寄与するバイオマーカーを同定するための解析に必要な患者検体は、収集できている。

Strategy for Future Research Activity

本年度で得られたDNA検体での遺伝子解析の結果や臨床情報をもとに、全ゲノム解析およびメチル化解析を用いた解析を行い、FMF典型例に特徴的なゲノム異常・ エピゲノム異常を同定する。また、FMF患者血清バンクを用いた活性型IL-1β、活性型IL-18の測定を行いFMFの診断および予後予測に有用かどうかの検討を行う。

Causes of Carryover

COVID感染流行につき、患者検体が減少したため、消耗品費が当初より低い額になった。次年度の消耗品購入に充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Next-generation sequencing of the whole MEFV gene in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a case-control association study (2020)
  • Author(s): Koga T, Sato S, Mishima H, Migita K, Endo Y, Umeda M, Sumiyoshi R, Nonaka F, Fukui S, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Masumoto J, Agematsu K, Yachie A, Yoshiura KI, Eguchi K, Kawakami A.
  • Journal Title: Clin Exp Rheumatol. Volume: 38 Pages: 35-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The possession of exon 2 or exon 3 variants in the MEFV gene promotes inflammasome activation in Japanese patients with familial Mediterranean fever with a heterozygous exon 10 mutation (2020)
  • Author(s): Endo Y, Koga T, Hara K, Furukawa K, Agematsu K, Yachie A, Masumoto J, Migita K, Kawakami A.
  • Journal Title: Clin Exp Rheumatol. Volume: 38 Pages: 49-52
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Combined effect of common variants in exon 2 or exon 3 and a pathogenic mutation in exon 10 of the Mediterranean fever gene on inflammasome activation in Japanese patients with familial Mediterranean fever (2020)
  • Author(s): Tomohiro Koga, Yushiro Endo, Kaori Furukawa, Kazunaga Agematsu, Akihiro Yachie, Junya Masumoto, Kiyoshi Migita, Atsushi Kawakami
  • Organizer: 欧州リウマチ学会2020
  • Int'l Joint Research