2019 Fiscal Year Research-status Report
Mechanism of NLRP3 inflammasome in CAWS-induced vasculitis
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19K08916
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
中村 潤 自治医科大学, 医学部, 助教 (70646314)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 助教 (60631893)
渡邊 幸子 自治医科大学, 医学部, 助教 (80770619) [Withdrawn]
駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 助教 (90824730)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 川崎病様血管炎 / CAWS血管炎 / NLRP3インフラマソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NLRP3インフラマソームのCAWS血管炎における役割について検討した。CAWS血管炎部位ではIL-1βの増加を認めるととともに、同部位でのカスパーゼ-1の活性化も検出された。また、NLRP3およびASC、IL-1βの各欠損マウスにおいて、CAWS投与による血管炎やIL-1β産生が有意に抑制されことから、CAWS血管炎の発症にNLRP3インフラマソームが重要な役割を果たしていることがわかった。次に、CAWSに反応する責任細胞を解析するため、心臓に常在しているマクロファージや血管内皮細胞、心線維芽細胞を分離し、CAWS投与後の炎症性サイトカインなどの発現を解析した。その結果、マクロファージにおいてTNFαやIL-6産生の上昇を認めたが、血管内皮細胞や心線維芽細胞では有意な上昇は検出されなかった。また、IL-1β産生に関しては、マクロファージにおいても検出されなかった。一方、in vitroの実験により、骨髄由来樹状細胞がCAWSによって引き起こされるNLRP3インフラマソーム活性化の責任細胞であることが示された。さらに、CAWSがIL-1β産生を誘導する細胞内シグナルを解析したところ、Dectin-2/Syk/JNK/NF-κB経路を介してIL-1β前駆体およびNLRP3合成（プライミング経路）が誘導され、Dectin-2/Syk/JNK/ミトコンドリア活性酸素経路を介してNLRP3インフラマソームが活性化させることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時に提出した研究計画調書に記載した多くの項目に関して、一定程度の答えを導き出すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究により、CAWS血管炎モデルで誘導されるNLRP3インフラマソーム活性化での、樹状細胞の重要性が示唆されたが、この樹状細胞がどのように分化・誘導されてくるのか、どのように血管炎部位に浸潤してくるのかについてはわかっておらず、今後の検討課題である。また、インフラマソーム活性化のもう一つの下流イベントである炎症性細胞死Pyroptosisの役割についても不明な点が多いことから、これらの機序や役割についての研究をさらに進めて行く予定である。
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