Mechanism of NLRP3 inflammasome in CAWS-induced vasculitis

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08916
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 中村 潤 自治医科大学, 医学部, 助教 (70646314)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108) ; 唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893) ; 渡邊 幸子 自治医科大学, 医学部, 助教 (80770619) [Withdrawn] ; 駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 川崎病様血管炎 / CAWS血管炎 / NLRP3インフラマソーム / IL-1β / 骨髄由来樹状細胞

Outline of Annual Research Achievements

NLRP3インフラマソームのCAWS血管炎における役割について検討した。CAWS血管炎部位ではIL-1βの増加を認めるととともに、同部位でのカスパーゼ-1の活性化も検出された。また、NLRP3およびASC、IL-1βの各欠損マウスにおいて、CAWS投与による血管炎やIL-1β産生が有意に抑制されたことから、CAWS血管炎の発症にNLRP3インフラマソームが重要な役割を果たしていることがわかった。次に、in vitroの実験により、骨髄由来樹状細胞がCAWSによって引き起こされるNLRP3インフラマソーム活性化の責任細胞であることが示された。
本年度はCAWSにより誘導されるNLRP3インフラマソーム活性化を種々の阻害剤により抑制できるか評価を行なった。その結果、NLRP3阻害剤であるMCC950はCAWSにより誘導されるIL-1βの産生に対して、十分な阻害作用が得られなかったが、カスパーゼ1阻害剤であるVX-765はCAWSにより誘導されるIL-1β産生を抑制した。また、Syk阻害剤であるR406もCAWSにより誘導されるIL-1β産生を効率的に阻害した。
CAWSがIL-1β産生を誘導する細胞内シグナルの解析と合わせ、CAWS血管炎モデルでは、Dectin-2/Syk/JNK/NF-κB経路を介してIL-1β前駆体およびNLRP3合成（プライミング経路）が誘導され、Dectin-2/Syk/JNK/ミトコンドリア活性酸素経路を介してNLRP3インフラマソームが活性化されていることが明らかになった。