2020 Fiscal Year Research-status Report
CD4陽性T細胞のスーパーエンハンサー異常に起因する画期的な関節リウマチ病態形成
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19K08925
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
山形 薫 産業医科大学, 医学部, 助教 (80533786)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / CD4陽性T細胞 / スーパーエンハンサー / ubash3a / BACH2 / eRNA / ChIP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、ゲノムワイド関連解析(GWAS)により関節リウマチ(RA)疾患に感受性のある遺伝子群が特定された。我々は大規模in silico解析により、CD4陽性T細胞にて高発現し、特異的にスーパーエンハンサー(SE; クラスターを形成するエンハンサー領域)制御を受け、RA疾患に感受性のある唯一の遺伝子としてubash3aを見出した。しかし、T細胞受容体(TCR)シグナルの抑制因子として機能するubash3aの発現制御機構およびUBASH3Aタンパク質によるRA病態形成機構は不明であった。
令和元年度（初年度）は１）健常人に比してRA患者の末梢血単核球由来CD4陽性T細胞のubash3a発現量は低値であった。２）健常人に比してRA患者のCD4陽性T細胞においてubash3a遺伝子座に転写因子YY-1およびSATB1は特異的なリクルートを示さなかったものの、転写共役因子MED1およびBRD4のリクルートが抑制された。以上より、ubash3a遺伝子座においてMED1タンパク質等のリクルートが抑制されることでSE形成が障害を受け、ubash3a遺伝子発現が低下するメカニズムが示唆された。
令和２年度（次年度）は１）健常人でなくRA患者のCD4陽性T細胞においてubash3a遺伝子座に転写抑制因子BACH2がリクルートされた。２）eRNA-1, -3のsenseおよびantisenseを標的にするLNAをCD4陽性T細胞に導入後、ubash3aの発現が低下した。以上より、BACH2がubash3a遺伝子座にリクルートされ、ubash3a発現が低下するメカニズムが示唆された。またこのイベントにおいてeRNAの重要な関与が明らかにされた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ubash3a遺伝子発現を担う、転写因子、およびエンハンサーRNAを見出すことに成功し、ubash3aの発現制御機構の基盤が示唆された。
従って、進捗状況は順調に推移していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
CBA法と定量性PCR法によりUBASH3Aタンパク質が制御する炎症性サイトカインを見出す。その後、その発現に関わるシグナル分子、転写因子、プロモーターへの結合部位について明らかにする。以上よりRA病態におけるUBASH3Aの役割について明確にする。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] IL-2 drives conversion of T follicular helper cells to T follicular regulatory cells through transcriptional regulation in systemic lupus erythematosus.2021
Author(s)
Hao H, Nakayamada S, Yamagata K, Ohkubo N, Iwata S, Inoue Y, Zhang M, Zhang T, Kanda Satoh Y, Shan Y, Otsuka T, Tanaka Y.
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Journal Title
Arthritis Rheumatol.
Volume: 73
Pages: 132-142
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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