2020 Fiscal Year Research-status Report
プリオン蛋白質を分子標的としたインフルエンザ重症化の新規治療法の開発
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19K08930
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
千田 淳司 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 助教 (20437651)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | プリオン蛋白質 / インフルエンザ / 重症化 / 抗PrP抗体 / SFKタンパク質 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我が国ではインフルエンザ罹患患児の重症化による死亡が問題となっているが、その発症機序については不明である。最近、研究代表者はプリオン蛋白質遺伝子欠損(PrP-KO)マウスにインフルエンザAウイルス(IAV)を感染させた結果、野生型マウスと比較して致死率が著明に高いことを見出した。さらに、マウスへの抗プリオン蛋白質抗体(抗PrP抗体)の投与で、野生型マウスではIAV感染後の致死率の大幅な低下が認められたが、PrP-KOマウスでは治療効果が認められなかったことから、PrPはインフルエンザの重症化の治療標的となる可能性が高い。そこで本研究ではインフルエンザ重症化の発症機序の解明を目的とし、抗PrP抗体の作動機序について解析を試みた。
研究代表者は、抗PrP抗体を前投与したIAV感染マウスの肺において、何らかの浸潤性細胞でSrc family kinase (SFK)タンパク質のリン酸化が起こること、これがIAV重症化の軽減に重要であることを見出した。さらに、SFKのリン酸化抗体と浸潤性(免疫)細胞系マーカーとの二重免疫組織染色を行った結果、この浸潤性細胞がマクロファージであることを見出した。さらに、リアルタイムPCRによる遺伝子発現解析を実施し、このマクロファージが抗炎症性(M2)マクロファージに分極していることを確認した。すなわち、IAV感染で重症化するマウスでは炎症性(M1)マクロファージが増加して「サイトカイン・ストーム」を引き起こすものと考えられるが、抗PrP抗体はマクロファージに作用してM1マクロファージへの分極を抑制し、M2マクロファージの分極を誘導して「サイトカイン・ストーム」を回避する効果があることを実証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
令和元年度-令和2年度前半に計画していた「浸潤性細胞/SFKタンパク質/PrP結合分子の同定と抗PrP抗体の作動機序の解明」は既に実施し、論文に報告済みである。令和2年度後半-令和3年度に計画している「PrPを分子標的とするリード化合物の探索・薬効の評価」についても、既に解析中である。従って、当初の計画以上に進展しているものと判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
抗PrP抗体に代わる新規のIAV治療薬(低分子化合物)として、PrPと特異的に結合する抗PrP化合物を約100種類同定しており、これら低分子化合物の薬効について、評価する。評価試験は効率よく遂行するために、1)マウス肺から調製したプライマリー細胞、2)マウス腹腔から調製したマクロファージを用いる。これらプライマリー細胞の調製法、薬効の評価法については既に確立済みである。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた理由は、コロナウイルスの全国的な流行により、学会等が全てオンラインとなり、予定していた旅費の使用が出来なかった為である。このコロナウイルスの流行で試薬等が値上がりしている為、差額は次年度の物品費として使用したい。
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