2019 Fiscal Year Research-status Report
骨格筋グルココルチコイド作用と体組成・エネルギー代謝制御に関する研究
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19K08973
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
吉川 賢忠 東京大学, 医科学研究所, 講師 (70396878)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | グルココルチコイド / 体組成 / エネルギー代謝 / 多臓器連関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、骨格筋肥大（＝蛋白質量増加）と脂肪組織萎縮というエネルギー貯蔵の空間的変容をきたす骨格筋特異的GC受容体(GR)欠損マウス（GRmKOマウス）を用い、マルチオミクス解析を駆使して多臓器連関による個体レベルのエネルギー代謝制御機構を明らかにすることを目的とする。GRmKOマウスでは各臓器や血中のメタボロームの揺らぎが生じ、それがエネルギー貯蔵・供給の変化に帰結していること、さらに、そのような変化が性依存性に生命予後とも関わる可能性が示されている。そこで、体組成変容、骨格筋、肝臓、脂肪におけるトランスクリプトームとメタボロームを調べ、血液のメタボロームと合わせて、多臓器連関を考慮したトランスオミクス解析を行い、過栄養状態への適応や、雌雄、若年・老齢でのオミクス解析に拡張し、エネルギー代謝に重要な鍵分子・ネットワーク候補を同定し、その役割を解明することを目的とした。
初年度である本年度は、各種飼育条件におけるGRmKOマウスのオミクスデータ取得を開始した。コントロールマウスとGRmKOマウスについて、摂餌量、体組成、臓器重量、組織学的評価、血液・尿生化学、エネルギー消費量、運動耐容能など基本的データ（フェノーム）採取に加え、マルチオミクスデータを収集した（血液よりメタボローム、また、骨格筋、肝臓、脂肪組織より、トランスクリプトーム、メタボロームを得た）。また、過食肥満モデル（ob/obマウスとの交配）においても、同様にオミクスデータを採取した。耐糖能の評価に際しては、各種負荷試験（糖負荷、インスリン負荷、ピルビン酸負荷など）もあわせて行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コントロールマウス、GRmKOマウスにおける基本的データ（フェノーム）採取に加え、マルチオミクスデータも順調に取得できており、概ね順調に推移していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度得られた基本的な代謝に関わるデータとともに、オミクスデータ（骨格筋、肝臓、脂肪組織、血液）に関してトランスオミクス解析を開始する。また、骨格筋、肝臓、脂肪組織は血液を介して連結されたモデルを考慮し、代謝フラックスのシミュレーションも開始する。さらにcontrolマウスとGRmKOマウスを比較し、差異のある代謝ネットワークの同定と、エネルギー貯蔵変容（体組成変化）に関わらず堅固に保たれる代謝ネットワークとを明らかにする。各種数理モデルの構築・シミュレーションを通して、連関に重要な因子・ネットワークの絞り込みを行う。これらの結果から、体組成変容に伴う構成的なネットワーク変容、さらに過食肥満によって発動される代謝の適応システム、高齢マウスの性差、などを骨格筋GC作用との関連から明らかにして、それらのシステムの鍵となる因子・ネットワークを同定する。解析には、主成分分析やクラスター分析、パスウェイ解析などの数理統計学的手法を適用して、代謝ネットワークの変容や因子の依存関係を明らかにし、より上位の変化として考えやすい分子・ネットワークの絞り込みや、生物学的意義の大きな変化、あるいはマーカー候補を見出す。候補因子について、関連臓器の蛋白発現や遺伝子発現などを分子生物学的手法で調べる。さらに、補充・阻害、ノックイン・ノックダウン・ノックアウトの系などを用いて、エネルギー貯蔵、エネルギー代謝関連の表現形、生命予後への影響を検証する。
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| Causes of Carryover |
マルチオミクス解析には多額の費用が必要であるため、常に様々な助成金の取得や支出の節約を心がけている。本年度は共同研究などの形式でオミクス解析費用を節約できたため、次年度はきわめて有効に本助成金を使用できる状態となった。
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