2021 Fiscal Year Research-status Report
Progressing factors of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) by gene analysis of serial liver biopsies.
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19K08975
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹下 有美枝 金沢大学, 医学系, 准教授 (40507042)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 連続肝生検 / SGLT2阻害薬 / SU薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝生検を施行してNAFLDと診断された2型糖尿病患者をグリメピリド（SU群0.5㎎より開始し主治医の裁量で最大6㎎まで増量可）あるいはトホグリフロジン（SG群20mgに固定）に無作為割り付けし、48週間治療した。治療前後に肝生検を施行し、肝脂肪化、炎症、線維化をスコア化し、各種代謝マ-カ-の測定を行った。主要評価項目はBrunｔ分類による肝病理スコアが1Pでの改善した割合とした。既存の薬剤での肝病理の結果を基にサンプルサイズを40症例と算出した。
SG群はSteatosis、Ballooning、Inflammation、Fibrosisとすべての肝病理のスコア－が各々65，55，50，60％と有意に改善した。一方、SU群ははBallooningのスコアのみが有意に25％改善したのみであった。SG群のFibrosisの改善率が、これまでの既存の報告に比し60％と非常に高いが、この改善率はグリメピリドと比較すると統計学的有意差はなし。両群ともに、FPGおよびHbA1cは同等に有意に低下した。SG群のBMIおよび体脂肪量は、SU群に比し有意に低下。SG群でのみ肝酵素は有意に低下した。収縮期血圧・脂質・酸化ストレスマーカ-（尿中8OHDGと尿中イソプロスタン）・TNFα・レプチン・アディポネクチンはSG介入で変化せず。
各群の肝病理に与える予知因子を解析したところ、SG群で肝脂肪化が改善するのは、血糖改善あるいは体重減少例であり、肝線維化が改善するのは、SGLT2阻害薬服用前の血糖管理不良な症例やSGLT2阻害薬を服用して血糖が改善した症例であった。一方、SU薬を服用して肝脂肪化が改善するのは、血糖が改善した症例であり、肝線維化が改善する因子は、SU薬を服用したとき明らかではなかった。肝病理が進展する因子は薬剤間で異なることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1998年以降に臨床的にNAFLDと診断され、2回以上の連続肝生検を施行した患者118名(男性67名、女性51名)を最長15年(平均3.8±3.5年)観察した。延べ342回の肝生検サンプルの病理像をMatteoni分類およびBrunt分類に従って、一人の病理医により系統的に再スコア化した。一般線形混合モデルを用いて、NAFLD病理の時間的・組織学的変化と性別、年齢、BMI(body mass index)、糖尿病病態（HbA1c、血液生化学データ、糖尿病治療）等の臨床パラメーターとの関連を解析し、肝線維化進展と関連する因子を抽出することができた。
現在、NAFLD有する2型糖尿病患者に経口糖尿病治療薬を48週間投薬し、治療前後に肝生検を施行し肝脂肪化、炎症、線維化をスコア化し、グルコ-スクランプ検査を含む各種代謝マ-カ-の測定を行う前向き臨床研究の40症例が終了した。今後肝臓の生検時に得られた肝臓サンプルから肝臓の発現遺伝子解析をすすめ、薬剤間の肝臓の代謝の相違を発現遺伝子解析から明らかにすることが可能な状態にある。
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| Strategy for Future Research Activity |
HbA1c、血液生化学データ、インスリン分泌能、人工膵臓を用いた高インスリン血症下正常血糖クランプ試験で求めた臓器特異的インスリン抵抗性、核磁気共鳴スペクトロスコピー（MRS)とインピーダンス法で求めた臓器特異的細胞内脂肪蓄積、血中ヘパトカインレベル、糖尿病治療を含む臨床データと肝病理像推移との関連性を明らかにする。
前向き臨床研究のサンプルを用いて、肝臓におけるtofogliflozinとglimepirideの分子シグネチャーを理解するために、介入前後にRNAseqを用いてグローバルな肝臓の遺伝子発現プロファイル解析およびNAFLD病態改善する応答性常在細胞の可能性についてさらに検討するため、シングルセルRNA-seq遺伝子を用いた遺伝子セットエンリッチメント解析をすすめる。
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| Causes of Carryover |
民間助成金に採択され、研究資金に余裕ができたため、次年度使用額が生じた。今後、肝臓の遺伝子発現プロファイル解析のための予算に充てる予定である。
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[Journal Article] Effects of eicosapentaenoic acid on serum levels of selenoprotein P and organ-specific insulin sensitivity in humans with dyslipidemia and type 2 diabetes.2022
Author(s)
Takeshita Y, Teramura C, Kamoshita K, Takayama H, Nakagawa H, Enyama Y, Ishii KA, Tanaka T, Goto H, Nakano Y, Osada S, Tanaka Y, Tokuyama K, Takamura T.
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Journal Title
J Diabetes Investig.
Volume: 13
Pages: 532-542
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A retrospective cohort study on the association between poor sleep quality in junior high school students and high hemoglobin A1c level in early adults with higher body mass index values2022
Author(s)
Kasahara T, Tsujiguchi H, Takeshita Y, Hara A, Suzuki K, Narukawa N, Hayashi K, Miyagi M, Asai A, Yamada Y, Nakamura H, Suzuki F, Pham KO, Hamagishi T, Nakamura M, Shibata A, Shimizu Y, Nguyen TTT, Miyagi S, Kambayashi Y, Kannon T, Tajima A, Tsuboi H, Konoshita T, Takamura T, Nakamura H.
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Journal Title
Endocr Disord.
Volume: 22
Pages: 40
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The Prevalence of Locomotive Syndrome and its Associated Factors in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.2022
Author(s)
Handa M, Kato S, Sakurai G, Yabe T, Demura S, Takeshita Y, Kanamori T, Nakano Y, Shinmura K, Yokogawa N, Kashihara N, Yahata T, Takamura T, Tsuchiya H.
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Journal Title
Mod Rheumatol.
Volume: 2
Pages: 22
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The global hepatitis delta virus (HDV) epidemic: what gaps to address in order to mount a public health response?2021
Author(s)
Hayashi T, Takeshita Y, Hutin YJ, Harmanci H, Easterbrook P, Hess S, van Holten J, Oru EO, Kaneko S, Yurdaydin C, Bulterys M.
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Journal Title
Arch Public Health.
Volume: 79
Pages: 180
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Eight-year longitudinal study of whole blood gene expression profiles in individuals undergoing long-term medical follow-up.2021
Author(s)
Sakai Y, Nasti A, Takeshita Y, Okumura M, Kitajima S, Honda M, Wada T, Nakamura S, Takamura T, Tamura T, Matsubara K, Kaneko S.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 11
Pages: 16564
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Decline in serum albumin concentration is a predictor of serious events in nonalcoholic fatty liver disease.2021
Author(s)
Kawaguchi K, Sakai Y, Terashima T, Shimode T, Seki A, Orita N, Takeshita Y, Shimakami T, Takatori H, Arai K, Kitamura K, Yamashita T, Yamashita T, Takamura M, Mizukoshi E, Takamura T, Honda M, Wada T, Kaneko S.
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Journal Title
Medicine (Baltimore).
Volume: 100
Pages: e26835.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 局在診断に苦慮したPTH著明高値を呈する副甲状腺嚢胞の一例2021
Author(s)
鎧高彩夏, 小西正剛, 吉倉昌平, 遠藤一平, 中野雄二郎, 金森岳広, 米谷充弘, 唐島成宙, 竹下有美枝, 絹谷清剛, 吉崎智一, 米田隆, 篁俊成
Organizer
日本内分泌学会
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[Presentation] 濃厚な若年発症糖尿病MODY10の一家系2021
Author(s)
鎧高彩夏, 小西正剛, 大畠梓, 中野雄二郎, 金森岳広, 竹下有美枝, 岡島道子, 米田隆, 塩谷真由美, 堀川幸男, 篁俊成
Organizer
糖尿病学会地方会
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[Presentation] 発熱と肝機能障害を契機に診断したIL-6産生褐色細胞腫の一例2021
Author(s)
永井 幸輔, 中野 雄二郎, 杉下 康裕, 野村 千晶, 小西 正剛, 米谷 充弘, 金森 岳広, 池田 愽子, 野原 隆弘, 竹下 有美枝, 米田 隆, 篁 俊成
Organizer
日本内分泌学会
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[Presentation] 治療抵抗性の甲状腺クリーゼに対し、単純血漿交換療法が有効であった1例2021
Author(s)
小倉 央行, 船崎 友馨, 曽根 渉, 土田 航平, 堀越 慶輔, 大島 恵, 佐藤 晃一, 中川 詩織, 山村 雄太, 山本 康隆, 宮川 太郎, 北島 信治, 遠山 直志, 原 章規, 竹下 有美枝, 岩田 恭宜, 坂井 宣彦, 清水 美保, 篁 俊成, 和田 隆志
Organizer
日本アフェレシス学会
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[Presentation] 複数回の経鼻的内視鏡腫瘍摘出術後に寛解を認めたクッシング病の1症例2021
Author(s)
得能翔太, 築田紗矢, 東夏成, 船崎友馨, 後藤久典, 小西正剛, 中野雄二郎, 金森岳広, 笹川泰生, 竹下有美枝, 米田隆, 篁俊成
Organizer
日本内分泌学会
