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2019 Fiscal Year Research-status Report

抗PD-1抗体誘発甲状腺炎マウスモデルを用いた免疫関連有害事象の発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 19K08976
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

岩間 信太郎  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00733536)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 有馬 寛  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50422770)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords免疫関連有害事象
Outline of Annual Research Achievements

免疫チェックポイント阻害薬(ICIs)を用いたがん免疫療法では、自己免疫機序が想定される免疫関連有害事象(irAEs)の発生が課題である。irAEsは全身の様々な臓器において認められ、自己免疫機序の関与が推察される。しかしながら、irAEsの発症機序は不明で、解析に有用な動物モデルもないのが現状である。ICIsとして最も広く使用されている抗PD-1抗体では、irAEsとして破壊性甲状腺炎の頻度が高い。
本研究は、甲状腺irAEsマウスモデルを確立し、甲状腺に浸潤するリンパ球を解析し、irAEs発症に関与するリンパ球サブセットを解明することを目的としている。
本年度は、これまで予備実験として開発した甲状腺irAEsマウスモデルの確立を行った。すなわち、甲状腺蛋白であるサイログロブリンを予め皮下投与し、その後に抗PD-1抗体を投与することで、著明な破壊性甲状腺炎が高率に誘発されることを確認した。
さらに、甲状腺および頸部リンパ節からリンパ球を抽出し、フローサイトメトリーでリンパ球サブセットを解析する条件設定を行った。その結果、甲状腺に浸潤したリンパ球を表面マーカーで標識して解析する実験系が確立した。
今後、本年度に確立した実験系を用い、甲状腺irAEs発症群と対象群においてリンパ球サブセットの違いについて解析を進めていく。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、まず抗PD-1抗体による初めてのirAEsマウスモデルを確立し、このモデルを用いてirAEsの免疫学的発症機序を明らかにするを目的としている。irAEsは免疫チェックポイント阻害薬による有害事象であり、様々な臓器において認められるが、免疫学的発症機序には共通する点が存在する可能性が推察される。したがって、我々はirAEsの一つである甲状腺irAEに着目し、マウスモデルの確立に向けた実験を行った。
その結果、甲状腺蛋白であるサイログロブンリンをマウスに免疫した後に抗PD-1抗体を投与する事で著明な破壊性甲状腺炎が発症することが明らかとなった。本年度の成果として、サイログロブリンの投与量、抗PD-1抗体の投与時期を様々な条件で確認し、高率に著明な甲状腺irAEを誘発する条件を見出した。
さらに、甲状腺irAEを発症したマウスの頸部リンパ節および甲状腺からリンパ球を抽出し、フローサイトメトリーを行う条件も確立した。
これらの成果は、今後のリンパ球サブセットの解析に必須の条件であることから、おおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

初年度に確立した甲状腺irAEマウスモデルとリンパ球のサブセットについて解析する実験系を用い、irAE発症に特異的なリンパ球サブセットを検討する。
具体的には、甲状腺irAEマウスモデルの甲状腺近傍頚部リンパ節を用いたフローサイトメトリーで、CD4+およびCD8+T細胞について、CD44+CD62L-のエフェクターメモリーT細胞(EM)およびCD44+CD62L+のセントラルメモリーT細胞(CM)の割合をそれぞれ解析する。さらに、これらのリンパ球サブセットが発現する細胞傷害因子について検討する。
また、甲状腺irAEの発症における細胞性免疫と液性免疫の関与について検討する。すなわち、抗PD-1抗体投与前に抗CD4抗体、抗CD8抗体または抗CD20抗体を投与し、それぞれCD4+T細胞(helper T細胞)、CD8+T細胞(cytotoxic T細胞)またはB細胞を除去することで、各細胞の発症への関与を解析する。

  • Research Products

    (18 results)

All 2020 2019

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 7 results) Book (8 results)

  • [Journal Article] Anti-thyroid antibodies and thyroid echo pattern at baseline as risk factors for thyroid dysfunction induced by anti-programmed cell death-1 antibodies: a prospective study2020

    • Author(s)
      Okada Norio、Iwama Shintaro、Okuji Takayuki、Kobayashi Tomoko、Arima Hiroshi、et al
    • Journal Title

      British Journal of Cancer

      Volume: 122 Pages: 771~777

    • DOI

      10.1038/s41416-020-0736-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Management of immune-related adverse events in endocrine organs induced by immune checkpoint inhibitors: clinical guidelines of the Japan Endocrine Society2019

    • Author(s)
      Arima Hiroshi、Iwama Shintaro、Inaba Hidefumi、Ariyasu Hiroyuki、Makita Noriko、Otsuki Michio、Kageyama Kazunori、Imagawa Akihisa、Akamizu Takashi
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 66 Pages: 581~586

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ19-0163

  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による下垂体機能低下症の基礎と臨床2019

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Organizer
      第92回 日本内分泌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] 抗PD-1抗体誘発甲状腺炎マウスモデルの開発とリンパ球動態の解析2019

    • Author(s)
      岩間信太郎,安田康紀,奥地剛之,杉山大介,岡田則男,小林朋子,西川博嘉,有馬寛
    • Organizer
      第92回 日本内分泌学会学術総会
  • [Presentation] 日韓内分泌学会特別口演セッション/Plenary Oral Session/Anti-pituitary antibodies in pituitary diseases2019

    • Author(s)
      Shintaro Iwama
    • Organizer
      第92回 日本内分泌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Adverse events in pituitary and thyroid glands induced by immune checkpoint inhibitors2019

    • Author(s)
      Shintaro Iwama
    • Organizer
      The 7th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 内科医の立場から: 知っておくべき内分泌副作用と対処法2019

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第73回国立病院総合医学会
    • Invited
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による甲状腺機能異常症の臨床像、高リスク因子、発症機序2019

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第29回臨床内分泌代謝Update in Kochi
    • Invited
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤による内分泌有害事象のマネジメント -名古屋大学医学部附属病院での取組み-2019

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第60回日本肺癌学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 内分泌関連の有害事象とその対策2019

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第60回日本肺癌学会学術集会
    • Invited
  • [Book] 癌と化学療法2020

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Total Pages
      203-206
    • Publisher
      癌と化学療法社
  • [Book] Medical Practice2020

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Total Pages
      38-44
    • Publisher
      文光堂
  • [Book] 日本内科学会雑誌2019

    • Author(s)
      有馬 寛, 小林 朋子, 岩間 信太郎
    • Total Pages
      1788-1792
    • Publisher
      日本内科学会
  • [Book] リウマチ科2019

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Total Pages
      435-439
    • Publisher
      科学評論社
  • [Book] 腫瘍内科2019

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Total Pages
      666-670
    • Publisher
      科学評論社
  • [Book] 内分泌・糖尿病・代謝内科2019

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Total Pages
      135-137
    • Publisher
      科学評論社
  • [Book] 内科2019

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Total Pages
      2513-2516
    • Publisher
      南江堂
  • [Book] 内分泌・糖尿病・代謝内科2019

    • Author(s)
      小林 朋子, 岩間 信太郎, 有馬 寛
    • Total Pages
      80-84
    • Publisher
      科学評論社

URL: 

Published: 2022-12-28  

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