Search for the causative gene of genetic insulin resistance syndrome and analysis of the pathogenesis using patient iPS cells.

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K08981
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Hirota Yushi 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80566018)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: インスリン抵抗症 / iPS細胞 / CRISPR/Cas9 / インスリン受容体遺伝子 / PIK3R1遺伝子

Outline of Final Research Achievements

Recently, it was shown that the PIK3R1 mutation, which is the cause of SHORT syndrome, causes insulin resistance.
iPS cells were established from patients with insulin resistance due to the PIK3R1 mutation, and the mutation was repaired using CRISPR/Cas9. The hepatocytes derived from diseased iPS cells showed suppression of insulin-induced Akt activation, whereas the restored iPS cell-derived hepatocytes showed improvement. In addition, insulin did not suppress G6PC expression in diseased iPS cell-derived hepatocytes, whereas insulin suppressed G6PC expression in repaired iPS cell-derived hepatocytes, indicating that the PI3-kinase pathway is impaired in iPS cell-derived hepatocytes from patients with PIK3R1 mutations.

Free Research Field

糖代謝

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究課題において、PIK3R1変異によるインスリン抵抗症患者から患者由来iPS細胞を樹立するとともに、iPS細胞からインスリン作用が評価できる肝細胞へ分化する系を確立した。従来、iPS細胞から肝細胞への分化においては細胞形態や分化マーカーを指標に分化誘導法が検討されてきたが、インスリン反応性を示す肝細胞への分化に成功したという報告はなく、学術的意義は大きい。さらに、PIK3R1変異によるインスリン抵抗症患者の肝細胞では、PI3-キナーゼ経路が障害されていることを明らかとし、PIK3R1遺伝子変異のインスリン作用に対する影響を明らかとした点でも学術的意義は大きいと言える。