膵α細胞、β細胞のidentityの維持におけるFCoRとFoxo1の協調的関与

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08988
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 小谷 紀子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (50625332)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中江 淳 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (00344573)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 膵α細胞 / 膵β細胞 / 糖代謝 / 分化 / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

Foxo1はインスリン感受性臓器におけるエネルギー代謝に重要な働きを持つ転写因子である。Foxo1と結合する新規タンパク質として同定されたFCoRはリン酸化を介してFoxo1の活性を抑制する。FcorKOでは耐糖能異常、インスリン分泌低下、α細胞量の増加を認めた。本研究において、FCoRはFoxo1の活性を抑制することで膵α細胞への分化を担うArxの発現を抑制し、ArxはFoxo1のtarget geneであることが示唆された。Arxの発現調節にはDNAメチル化酵素であるDnmt3aとヒストンのメチル化が関与する。Dnmt3aはArxプロモータ領域へ結合し、Arxのプロモ―タ領域のメチル化を促進し、その発現を抑制する。Dnmt3aのプロモータ領域への結合はFoxo1の競合的結合により阻害され、Foxo1の結合はFCoR存在下では抑制されることから、両者は協調的にArxの発現調節、α細胞への分化を調節していることが示唆された。
FcorKOでは胎生期からArx陽性細胞量の増加を認めており、内分泌前駆細胞の分化過程でFCoRとFoxo1が関与することが示唆された。また、FcorKOでは膵β細胞からα細胞へのconversionを認めることから、膵β細胞のidenityの維持にもFCoRが関与すると考える。
FcorKOマウスではFoxo1の核内移行を認め、これにより、活性化Foxo1がArxの発現を上昇させ、α細胞への分化促進がすすみ、膵α細胞の増殖を認める。Foxo1の活性化は、様々なFoxo1関連遺伝子の発現に影響を与えることが予想される。長寿遺伝子として知られるFoxo1の活性化が及ぼす影響について、今後、FcorKOにおける寿命の変化、Foxo1のtarget geneの発現量の変化を調べることを計画している。