膵β細胞機能を高める新規糖尿病治療薬の探索

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08990
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 金藤 秀明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80448034)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小畑 淳史 川崎医科大学, 医学部, 助教 (10771298) ; 下田 将司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60388957)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 膵β細胞ブドウ糖毒性

Outline of Annual Research Achievements

膵β細胞はグルコース応答性にインスリンを生合成、分泌する細胞であるが、高血糖が持続するとβ細胞は疲弊して、インスリン生合成および分泌障害は低下する。この現象はブドウ糖毒性として臨床的にも広く知られている。このインスリンの発現を制御しているのは転写因子MafAやPDX-1である。
申請者らは、ブドウ糖毒性にはMafAおよびPDX-1発現の低下が深く関与すること、また種々の糖尿病治療薬にて高血糖を是正すればこうした因子の発現が回復することなどを報告している。さらに膵β細胞特異的にMafAの発現を増やして、MafA発現を正常程度にすれば、膵β細胞機能が大幅に改善し、血糖コントロールもかなり改善することも報告している。
今回の研究においては、各種小分子化合物ライブラリーを用いて、ブドウ糖毒性で低下するMafAやPDX-1発現を直接増加させる薬剤や因子を、膵β細胞株で網羅的に検索している。これまでにMafAやPDX-1発現を直接増加させるいくつかの因子が同定されている。β細胞株にて変化を認めた因子に関してはマウスからの単離膵島にても同じ結果が得られている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

各種の小分子ライブラリーを順次β細胞株MIN6に投与して、RT-PCRにてMafAやPDX-1のmRNA発現を増やすことのできる因子を網羅的に検索し、その際にインスリンのmRNAの発現も増やしているかも同時に検討して総合的に評価することによって、現在までのスクリーニングにて既にいくつかの因子が同定した。MIN6細胞にて変化を認めた薬剤に関しては単離膵島においても同じ結果が得られることも確認した。また、mRNAを増やすことが確認できた因子に関しては、MafAやPDX-1の蛋白量の変化も確認し、さらに単離膵島においても同じ結果が得られることも確認した。

Strategy for Future Research Activity

これまでに同定できた因子に関しては糖尿病モデルマウスから単離した膵島においてもMafAやPDX-1を装荷させるかどうかを検討する。さらに上記で選択された薬剤に関して、各薬剤の特徴に応じて肥満２型糖尿病モデルマウスに投与し、MafA, PDX-1 の発現量の変化、インスリン生合成、分泌能の変化、さらに血糖コントロールに変化を検討する。細胞培養系では良好な結果でも、動物実験では効果がない可能性もあり、可能性のある薬剤に関してはできるだけ多くの種類の薬剤での検討を計画している。

Research Products

• [Journal Article] Vascular endothelial PDK1 plays pivotal roles for maintenance of pancreatic beta-cell mass and function in adult male mice. (2019)
  • Author(s): Obata A, Kimura T, Obata Y, Shimoda M, Kinoshita T, Kohara K, Okauchi S, Hirukawa H, Kamei S, Nakanishi S, Mune T, Kaku K, and Kaneto H.
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 62 Pages: 1225-1236
  • DOI: 10.1007/s00125-019-04982-y
  • Peer Reviewed / Open Access