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2021 Fiscal Year Research-status Report

グルコキナーゼの制御による膵β細胞量調節メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 19K08992
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

中村 昭伸  北海道大学, 医学研究院, 講師 (70552420)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywordsグルコキナーゼ / 膵β細胞
Outline of Annual Research Achievements

われわれは、肥満2型糖尿病モデル動物を用いて、グルコキナーゼの活性化が膵β細胞量に与える影響を検討した。
方法として、6週齢の雄db/dbマウスを普通食非治療群とグルコキナーゼ活性化薬混合食群に群別し、体重、随時血糖、及びグルコキナーゼ活性化薬の作用臓器器官である膵島と肝における組織学的評価や遺伝子発現量について比較した。
結果として、体重は2群間で差はなく、随時血糖は非治療群に比しグルコキナーゼ活性化薬混合食群では、投与6日目まで低下し以後は上昇し差は消失した。空腹時インスリン血糖比、膵β細胞量、膵β細胞増殖能はいずれも2群間で差はなかった。一方、肝組織においてはグルコキナーゼ活性化薬混合食群で顕著な脂肪蓄積がみられた。投与1日目の肝遺伝子発現解析では、非治療群に比しグルコキナーゼ活性化薬混合食群で、脂肪合成遺伝子であるChrebp-bが上昇し、糖新生促進遺伝子であるPepckが低下した。投与6日目ではさらに下流の脂肪合成遺伝子であるAcc、Fas、Elovl6が上昇し、Chrebp-bやPepckの変化は消失した。さらに投与0、1、6、14日目の肝組織を用いたAKT、FoxO1、Erkの蛋白発現量の検討では、経時的なインスリンシグナルの変化を認めなかった。
以上の結果よりdb/dbマウスへのグルコキナーゼ活性化薬投与により、一過性の血糖降下作用がみられ、その表現型は、膵β細胞の量や機能への影響は認めず、投与初期からの肝脂肪蓄積が亢進した。肝の脂肪合成遺伝子や糖新生遺伝子の経時的な変化が、グルコキナーゼ活性化薬の血糖降下作用の経時的変化と一致しており、それらが血糖降下作用へ影響したと考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

グルコキナーゼの活性化が膵β細胞量に与える影響についての検討は、すでに国内外で学会発表を行っており、さらに論文化することができた。

Strategy for Future Research Activity

グルコキナーゼの活性化よりも、不活性化が2型糖尿病病態においては膵β細胞量に好影響を与える可能性が示唆された。そのため、膵β細胞グルコキナーゼの不活性化による膵β細胞量への効果に関する更なる詳細なメカニズムを明らかにしていく。

  • Research Products

    (7 results)

All 2021

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Glucokinase activation or inactivation: Which will lead to the treatment of type 2 diabetes?2021

    • Author(s)
      Nakamura Akinobu、Omori Kazuno、Terauchi Yasuo
    • Journal Title

      Diabetes, Obesity and Metabolism

      Volume: 23 Pages: 2199~2206

    • DOI

      10.1111/dom.14459

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Glucokinase activation leads to an unsustained hypoglycaemic effect with hepatic triglyceride accumulation in db/db mice2021

    • Author(s)
      Kawata Shinichiro、Nakamura Akinobu、Miyoshi Hideaki、Yang Kelaier、Shigesawa Ikumi、Yamauchi Yuki、Tsuchida Kazuhisa、Omori Kazuno、Takahashi Kiyohiko、Nomoto Hiroshi、Kameda Hiraku、Cho Kyu Yong、Terauchi Yasuo、Atsumi Tatsuya
    • Journal Title

      Diabetes, Obesity and Metabolism

      Volume: 24 Pages: 391~401

    • DOI

      10.1111/dom.14586

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Glucokinase is required for high‐starch diet‐induced β‐cell mass expansion in mice2021

    • Author(s)
      Tsuchida Kazuhisa、Nakamura Akinobu、Miyoshi Hideaki、Yang Kelaier、Yamauchi Yuki、Kawata Shinichiro、Omori Kazuno、Takahashi Kiyohiko、Kitao Naoyuki、Nomoto Hiroshi、Kameda Hiraku、Cho Kyu Yong、Seino Yusuke、Terauchi Yasuo、Atsumi Tatsuya
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 12 Pages: 1545~1554

    • DOI

      10.1111/jdi.13532

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Improved mitochondrial function by luseogliflozin prevents pancreatic beta-cell damage.2021

    • Author(s)
      Yamauchi Y, Nakamura A, Yokota T, Takahashi K, Kawata S, Tsuchida K, Omori K, Nomoto H, Kameda H, Cho KY, Anzai T, Tanaka S, Terauchi Y, Miyoshi H, Atsumi T.
    • Organizer
      81st Scientific Sessions for American Diabetes Association.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] グルコキナーゼの制御が膵β細胞量に与える影響2021

    • Author(s)
      中村昭伸、寺内康夫
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] モデル動物を用いた2型糖尿病治療法の確立に向けた研究2021

    • Author(s)
      中村昭伸
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会研究奨励賞受賞講演
    • Invited
  • [Presentation] db/dbマウスを用いたグルコキナーゼ活性化薬の血糖降下作用消失機序の解明2021

    • Author(s)
      川田晋一朗、中村昭伸、三好秀明、重沢郁美、山内裕貴、関崎知紀、土田和久、大森一乃、高橋清彦、北尾直之、野本博司、亀田啓、曺圭龍、寺内康夫、渥美達也
    • Organizer
      第64回日本糖尿病学会年次学術集会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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