2022 Fiscal Year Annual Research Report
グルコキナーゼの制御による膵β細胞量調節メカニズムの解明
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19K08992
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
中村 昭伸 北海道大学, 医学研究院, 講師 (70552420)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | グルコキナーゼ / 膵β細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では肥満2型糖尿病モデル動物を用いて、第１にグルコキナーゼの活性化が膵β細胞量に与える影響を、第２に膵β細胞グルコキナーゼの抑制が膵β細胞量に与える影響を検討し、グルコキナーゼの制御による膵β細胞量調節メカニズムの解明をすすめた。第1の検討では、肥満2型糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスへのグルコキナーゼ活性化薬投与において、インスリン分泌能および膵β細胞量は増加しないことを明らかとした。また肝においては、投与初期から肝の脂肪化が進行していた。肝での糖利用亢進により血糖値は一過性に低下するが、肝の脂肪蓄積に伴い血糖降下作用は減弱していく可能性が示唆された。第2の検討では、db/dbマウスとグルコキナーゼヘテロ欠損マウスを交配させ、グルコキナーゼヘテロ欠損db/dbマウスを樹立させることに成功した。その表現系を解析したところ、グルコキナーゼの活性抑制が、膵β細胞機能ならびに膵β細胞量を保持することで耐糖能を改善することを、個体レベルで明らかにした。グルコキナーゼの抑制による膵β細胞機能・量の保持作用のメカニズムとしては、以下のように考えられた。
① グルコキナーゼの活性阻害により、膵β細胞内への過剰なグルコース代謝による代謝ストレスの増大が抑制される。
② 代謝ストレスの抑制により、Nkx6.1やMafaなどといった膵β細胞機能関連転写因子の発現が上昇するとともに、代謝ストレスによるミトコンドリア障害が軽減され、細胞内代謝パターンが改善する。
③ 膵β細胞機能関連転写因子の発現上昇および細胞内代謝パターンの改善により、膵β細胞のインスリン合成が保たれ、増殖能が亢進することで、糖尿病状態においても膵β細胞機能・量が保持され、耐糖能が改善する。
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