2021 Fiscal Year Annual Research Report
GPCR and diseases: mechanisms and therapeutic strategies
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19K08996
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
槙田 紀子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60353455)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 潤一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50552890)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | GPCR / biased agonism / Ca感知受容体 / β受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
GPCRと疾患をテーマに、まれな内分泌疾患であってもそのメカニズムを解析することによって普遍的なメカニズムを明らかにするという視点で研究を遂行している。
〇Ca感知受容体自己抗体による機能選択的活性化 (biased agonism)
Ca感知受容体のユニークな活性型を安定化させるモノクローナル抗体作成を目標とし、CaSR細胞外ドメインをHEK293細胞で大量に合成・精製したものをマウスに免疫し、われわれが同定したAHH患者におけるバイアスシグナルを再現するマウスモノクローナル抗体のクローニングを試みた。現時点では目的のクローンは得られていない。全国の医療機関から依頼を受け、新規AHH疑い症例・特発性副甲状腺機能低下症例における自己抗体の検討を継続した。日本でAHHの原因となる自己抗体は、バイアス性をはじめとしたいくつかの共通点がありそうなことがみえてきた。Gタンパク質バイアスの立証として、下流シグナルではなく、Gタンパク質の活性化そのものを検出することを目標に、発光の系を用いた新たなアッセイ法確立に取り組んだ。IgGなどの高濃度のたんぱくが共存すると基礎値、最大反応幅などに大きな差異が生じることがわかった。最適な反応時間、濃度依存性の検討により、最大シグナルの50%を発生させるアゴニスト濃度を同定することで、自己抗体によるGタンパク質の共役性の変化を検出できないか、検討を重ねた。
○Gsシグナルの持続性（sustainability）を指標とした検討
HEK293細胞の系で確認したGsシグナルの持続性につき、ラット胎児心筋細胞における内因性β受容体で基礎検討を開始した。
○新たな発見に向け、基盤となる臨床的研究も行った。
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[Journal Article] Safety and efficacy of bexarotene for Japanese patients with cutaneous T‐cell lymphoma: Real‐world experience from post‐marketing surveillance2021
Author(s)
49.Hamada T, Morita A, Suga H, Boki H, Fujimura T, Hirai Y, Shimauchi T, Tateishi C, Kiyohara E, Muto I, Nakajima H,,Abe R, Fujii K, Nishigori C, Nakano E, Yonekura K, Funakoshi T, Amano M, Miyagaki T, Makita N, Manaka K, Shimoyama Y, Sugaya M
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Journal Title
The Journal of Dermatology
Volume: 49
Pages: 253～262
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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