2020 Fiscal Year Research-status Report
DBPシグナルを介した時計遺伝子ネットワークによるインスリン分泌制御機構の解明
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19K09006
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
太田 康晴 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60448280)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋山 優 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90717547)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 時計遺伝子 / インスリン分泌 / 骨格筋 / インスリン感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身型のDBP欠損マウスを用いた解析を中心に研究を進めている。DBP欠損マウスではインスリン分泌の低下あるいは遅延が認められ、単離膵ラ氏島を用いたインスリン分泌の解析でも、DBP欠損マウスの膵ラ氏島ではグルコースに対する分泌の低下が認められた。DBP欠損マウスに対して糖負荷試験を行うと、インスリン分泌は明らかに低下しているにも関わらず耐糖能の低下はごく軽度であるため、このマウスではインスリン感受性が良くなっている可能性が高いと考え、同マウスを用いたインスリン感受性に関する研究も行っており、 DBP欠損マウスでは骨格筋におけるインスリン感受性が亢進し、インスリンによる糖の取り込みが増加していることがわかってきた。時計遺伝子が骨格筋のインスリン感受性を直接的に制御している可能性もあり、現在そのメカニズムについて解析を進めている。
また、膵β細胞特異的E4BP4過剰発現マウス（MIP-E4BP4マウス）の膵ラ氏島において発現低下が認められたGCC2とTRIC-Bに着目してもともと研究を進める予定であったが、TRIC-Bと同じ小胞体膜チャネルの一つであるATP2a2 (SERCA2)へ、現在はターゲットを少し変更して研究を進めている。ATP2a2は、Zeitgebertime（ZT）0で単離したMIP-E4BP4マウスの膵ラ氏島においてその発現が低下しており、MIP-E4BP4マウスの単離膵ラ氏島を用いたChIP-シークエンス解析でも、E4BP4が有意にATP2a2の転写調節領域に結合することを示している。そうした理由から、現在は膵β細胞の時計遺伝子によるインスリン分泌反応を制御機構においてATP2a2が重要な役割を担っている可能性があると考えている。DBP欠損マウスの膵ラ氏島でのAtp2a2の発現の変化についても確認する予定である
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究自体は順調に継続しているが、自分たち自身の研究結果に基づいて、研究の主要な対象とする分子をGCC2、TRIC-BからAtp2a2へと変更している。また膵β細胞の腫瘍株であるMIN6細胞のノックダウン細胞（GCC2, TRIC-B）や膵β細胞特異的な遺伝子欠損マウスの作成に着手できていないが、当初は予定していなかったDBP欠損マウスのインスリン感受性に関する解析にかなりのエフォートを使って行っている。当初の計画にない研究も合わせて行っているため、上記の区分とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
全身型DBP欠損マウスでは骨格筋におけるインスリン感受性の亢進が認められるため、このメカニズムの解明を目指して解析を継続していく。骨格筋を用いたRNAシークエンスなどの網羅的解析を中心に進めるとともに、骨格筋特異的DBP欠損マウスの作成にも着手していく。一方、膵β細胞の解析については、Atp2a2をターゲットの中心として解析を進めていく。全身型DBP欠損マウスから膵ラ氏島を単離し、Atp2a2の発現量とその概日リズムを詳細に解析する。さらに膵β細胞の腫瘍株であるMIN6細胞のAtp2a2ノックダウン細胞を樹立し、インスリン分泌の詳細な解析を行う。さらに膵β細胞特異的Atp2a2欠損マウスの作成、樹立にも着手していく。
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| Causes of Carryover |
今年度の学会はすべてWeb開催であったため、旅費として全く使用しなかったことが次年度使用額が生じた大きな理由である。使用計画としては、主として全身型DBP欠損マウスを用いた研究に使用していく予定である。DBP欠損マウスはインスリン分泌不全とともに、骨格筋におけるインスリン感受性の亢進示しているため、これらのメカニズムについてAtp2a2の関与も含め解析を行なっていくことを計画している。
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[Journal Article] Liver-specific dysregulation of clock-controlled output signal impairs energy metabolism in liver and muscle.2021
Author(s)
Matsumura T, Ohta Y, Taguchi A, Hiroshige S, Kajimura Y, Fukuda N, Yamamoto K, Nakabayashi H, Fujimoto R, Yanai A, Shinoda K, Watanabe K, Mizukami Y, Kanki K, Shiota G, Tanizawa Y.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 534
Pages: 415-421
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Medical nutrition therapy and dietary counseling for patients with diabetes-energy, carbohydrates, protein intake and dietary counseling.2020
Author(s)
Kitada M, Koya D, Harada N, Shide K, Joo E, Ryo Suzuki, Bouchi R, Ohta Y, Kondo T
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Journal Title
Diabetol Int.
Volume: 11
Pages: 224-239
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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