NKT cells control obesity by regulating the microbiota

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09011
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 佐藤 雅 北里大学, 医学部, 講師 (40611843)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩渕 和也 北里大学, 医学部, 教授 (20184898)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: NKT細胞 / マクロファージ / 肥満 / 腸内細菌叢

Outline of Annual Research Achievements

申請者はこれまでに、NKT細胞が肥満・インスリン抵抗性を促進することを報告してきた。肥満の進展には、組織炎症や腸内細菌叢の組成が深く関わっていることが知られている。そこで申請者は、NKT細胞の活性化においてマクロファージとの相互作用が重要であると考え、マクロファージ特異的CD1d欠損マウス（Mf-cKO）を用いて、肥満・インスリン抵抗性を評価した。Mf-cKOマウスに高脂肪食を給餌させたときの体重増加はコントロールマウスと変わらなかったが、インスリン抵抗性試験において、コントロールマウスよりもMf-cKOマウスのほうが血糖降下が弱く、インスリン抵抗性を来していた。脂肪組織炎症の程度を評価するために、脂肪組織におけるTnfとCcl2遺伝子の発現量をリアルタイムPCR法で解析した。Mf-cKOマウスにおけるTnf、Ccl2の発現量はコントロールマウスよりも高いことがわかった。また、組織学的に脂肪細胞の大きさや肝における脂肪滴の蓄積を測定すると、Mf-cKOマウスのほうが脂肪細胞の肥大と脂肪肝の増悪が認められた。脂肪組織における炎症細胞の浸潤を調べると、Mf-cKOマウスにおいてマクロファージの集積が認められ、M1/M2比がコントロールマウスよりも大きくなっていた。さらに、IFN-g産生性のCD4+ T細胞の増加とNKT1の増加がMf-cKOマウスで認められ、IFN-gの発現上昇によって脂肪組織炎症が惹起されていると考えられた。以上から、肥満の進展においてマクロファージに発現するCD1dは組織炎症を抑制することに重要であることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マクロファージを介する肥満進展におけるNKT細胞の活性化機構が明らかにできたため。

Strategy for Future Research Activity

Mf-cKOマウスではどのようなメカニズムでIFN-g発現が亢進し、脂肪組織炎症を来しているのかを明らかにする。IFN-gを誘導する因子としてIL-12が考えられるため、脂肪組織におけるIL-12発現を調べる。また、マクロファージ上のCD1dがないことがマクロファージの性質を変えているのか、コントロールマウスとMf-cKOマウスのマクロファージをそれぞれ解析・比較する。腸内細菌叢への影響を調べるために、Mf-cKOマウスの糞便における次世代シーケンサー解析により、菌叢を調べる。

Causes of Carryover

今年度分の助成金はおおむね計画通り使用した。次年度使用額は、請求する助成金と合わせて腸内細菌叢解析やPCR試薬の消耗品費として使用する。

Research Products

• [Journal Article] The protective function of invariant natural killer T cells in the relapse of experimental autoimmune uveoretinitis. (2021)
  • Author(s): Tajiri N, Kato T, Satoh M, Iizuka M, Taniguchi M, Kitaichi N, Iwabuchi K.
  • Journal Title: Exp Eye Res Volume: 203 Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.exer.2020.108406.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Investigation of resident and recruited macrophages following disc injury in mice. (2020)
  • Author(s): Kawakubo A, Uchida K, Miyagi M, Nakawaki M, Satoh M, Sekiguchi H, Yokozeki Y, Inoue G, Takaso M.
  • Journal Title: J Orthop Res Volume: 38 Pages: 1703-1709
  • DOI: 10.1002/jor.24590.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inactivation of REV7 enhances chemosensitivity and overcomes acquired chemoresistance in testicular germ cell tumors. (2020)
  • Author(s): Sakurai Y, Ichinoe M, Yoshida K, Nakazato Y, Saito S, Satoh M, Nakada N, Sanoyama I, Umezawa A, Numata Y, Shi-Xu J, Ichihara M, Takahashi M, Murakumo Y
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 489 Pages: 100-110
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.06.001.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sequential CCL2 Expression Profile After Disc Injury in Mice. (2020)
  • Author(s): Nakawaki M, Uchida K, Miyagi M, Inoue G, Kawakubo A, Kuroda A, Satoh M, Takaso M.
  • Journal Title: J Orthop Res Volume: 38 Pages: 895-901
  • DOI: 10.1002/jor.24522.
  • Peer Reviewed
• [Remarks] 北里大学医学部免疫学
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/immunology/